孫忠全

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

·專家述評·

去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的進(jìn)展與思考

孫忠全

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

去勢抵抗性前列腺癌（Castrate-Resistant Prostate Cancer, CRPC）治療困難是引起患者疾病特異性死亡的主要原因。2004年以前的數(shù)十年CRPC治療進(jìn)展緩慢，沒有一個藥物和治療方案可以延長CRPC患者的生存期（Overall survival，OS）。2004年一項(xiàng)隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床研究——TAX327研究證實(shí)，與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松相比，多西他賽每3周給藥聯(lián)合潑尼松方案不僅可以更好的緩解轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量，而且可以延長患者生存時間[1]，因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)多西他賽+潑尼松3周方案用于mCRPC治療，使這一方案成為mCRPC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2010年以來，CRPC的治療領(lǐng)域發(fā)展迅猛，多個藥物在Ⅲ期臨床研究中證實(shí)可延長患者生存期，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Sipuleucel-T、卡巴他賽、阿比特龍、恩雜魯胺及Alpharadin等應(yīng)用于mCRPC的治療。因此，自2004年以來，CRPC的治療發(fā)生了較大變化，新的作用于不同機(jī)制的治療藥物不斷出現(xiàn)，給患者帶來了新的希望，也給醫(yī)生帶來了新的挑戰(zhàn)。

CCRRPPCC藥物治療的進(jìn)展

一、化療藥物

（一）卡巴他賽（Cabazitaxel）

卡巴他賽是新一代半合成的紫杉烷類藥物，臨床前研究顯示對多西他賽耐藥的腫瘤細(xì)胞和腫瘤模型均有活性。在一項(xiàng)已經(jīng)發(fā)表的隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床研究（TROPIC）中，755例應(yīng)用多西他賽為基礎(chǔ)化療方案治療期間和治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRPC患者按1∶1的比例分為卡巴他賽+潑尼松組（378例）或米托蒽醌+潑尼松組（377例），主要觀察終點(diǎn)是OS，次要觀察終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（Progressive free survival，PFS）等。經(jīng)中位12.8個月隨訪，卡巴他賽組中位OS為15.1個月，米托蒽醌組中位OS為12.7個月，使用卡巴他賽治療患者較使用米托蒽醌治療患者的死亡風(fēng)險降低了30%（HR=0.70，P＜0.0001）；卡巴他賽組中位PFS為2.8月，米托蒽醌組中位PFS為1.4月，仍然是卡巴他賽組占優(yōu)（HR 0.74, P＜0.0001）。最常見的≥3的毒副作用是中性粒細(xì)胞減少，卡巴他賽組較常見（82% vs 58%），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少也多見于卡巴他賽組（6% vs 1%），最常見的≥3的非血液學(xué)毒性為腹瀉，卡巴他賽組為6%，而米托蒽醌組不到1%；需要特別注意的是，卡巴他賽組有4.9%的患者發(fā)生治療相關(guān)死亡，這主要是因?yàn)楣撬枰种贫a(chǎn)生的相關(guān)毒性所致[2]。TROPIC研究結(jié)果證實(shí)，卡巴他賽+潑尼松可以延長應(yīng)用多西他賽為基礎(chǔ)方案治療期間和治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRPC患者的生存期，基于TROPIC研究結(jié)果，2010年6月美國FDA批準(zhǔn)卡巴他賽用于治療使用多西他賽后疾病進(jìn)展的mCRPC患者。

二、內(nèi)分泌治療

CRPC的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，雄激素受體信號通路持續(xù)激活是CRPC發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一，因此，抑制雄激素受體或雄激素產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵酶類是CRPC治療選擇之一。

（一）阿比特龍（Abiraterone）

阿比特龍是口服的孕烯醇酮類似物，通過抑制雄激素合成過程中的關(guān)鍵酶CYP17，從而進(jìn)一步降低CRPC組織中雄激素的水平。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中顯示出較好的療效和安全性[3,4]。在一項(xiàng)Ⅲ期注冊臨床研究（COU-AA-301）中，1195例既往接受過多西他賽治療且病情進(jìn)展的mCRPC患者按2∶1隨機(jī)分為阿比特龍（1000mg/d）+潑尼松組和安慰劑+潑尼松組，主要觀察終點(diǎn)是OS。經(jīng)中位12.8個月隨訪阿比特龍組患者的OS較安慰劑組明顯提高（14.8月 vs 10.9月，P＜0.001），所有的次要終點(diǎn)如PSA有效率等也是阿比特龍組更佳，鹽皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用如：水瀦留、高血壓、低血鉀在治療組更多見[5]。在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（COUAA-302）中，1 088例未接受過化療的mCRPC患者按1∶1隨機(jī)分為阿比特龍（1 000mg/d）+潑尼松組和安慰劑+潑尼松組，主要觀察終點(diǎn)為影像學(xué)無進(jìn)展生存（radiographic progression-free survival，rPFS）和OS，在中位隨訪22.2月時進(jìn)行了第二次中期分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿比特龍治療可以延長患者的rPFS（16.5月vs 8.3月，P＜0.001），OS也有延長的趨勢，而次要終點(diǎn)也是阿比特龍組明顯占優(yōu)[6]?；贑OU-AA-302及COU-AA-301研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)阿比特龍+潑尼松用于未經(jīng)化療的以及使用多西他賽后疾病進(jìn)展的mCRPC患者。

（二）恩雜魯胺（enzalutamide）

恩雜魯胺是一種新的雄激素受體阻滯劑，通過阻斷雄激素和受體結(jié)合、抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位及抑制共刺激因子的募集來阻斷雄激素受體信號通路[7]。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中對不論既往是否采用過化療的CRPC患者都顯示出良好的療效和耐受性[8]。AFFIRM研究是一項(xiàng)多國、多中心參與的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，1199例既往接受過多西他賽治療且病情進(jìn)展的mCRPC患者按2∶1隨機(jī)采用恩雜魯胺（160mg/d，800例）或安慰劑（399例），主要觀察終點(diǎn)是OS。中期分析顯示，經(jīng)中位14.4個月隨訪，恩雜魯胺可將患者的中位OS提高近5個月（18.4月 vs 13.6月，P＜0.001），所有的次要終點(diǎn)如軟組織轉(zhuǎn)移灶的有效率（28.9% vs 3.8%，P＜0.001） 等也和主要終點(diǎn)一致，是恩雜魯胺組占優(yōu)。特別值得注意的是，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑組相似[9]。根據(jù)上述結(jié)果，獨(dú)立的數(shù)據(jù)檢查委員會（Independent Data Monitoring Committee）建議終止研究、揭盲，安慰劑組患者接受恩雜魯胺治療。FDA也批準(zhǔn)恩雜魯胺用于化療后疾病進(jìn)展的mCRPC患者。

三、免疫治療

（一）Sipuleucel-T

Sipuleucel-T是一種自體疫苗，其制備需抽取患者外周血分離樹突狀細(xì)胞，分離的樹突狀細(xì)胞在體外用PAP-GM-CSF融合蛋白激活后回輸，產(chǎn)生針對PAP的主動免疫反應(yīng)，殺傷前列腺癌細(xì)胞。一項(xiàng)有安慰劑對照的小樣本Ⅲ期研究顯示用Sipuleucel-T治療有延長CRPC患者OS的趨勢[10]。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了IMPACT研究（Ⅲ期），512例無癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者按2：1隨機(jī)分為sipuleucel-T組（341例）和安慰劑組（171例），入組患者無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如既往用過化療需停藥超過3個月。結(jié)果顯示Sipuleucel-T組患者中位生存期為25.8個月，安慰劑組為21.7個月（HR=0.78，P=0.03），采用sipuleucel-T治療可使患者的死亡風(fēng)險降低22%，但不能提高治療有效率和疾病進(jìn)展時間。Sipuleucel-T治療患者耐受性良好，最常見不良反應(yīng)是1～2度寒顫、發(fā)熱和頭痛[11]。IMPACT研究結(jié)果證實(shí)免疫治療可延長CRPC患者生存期。因此，2010年美國FDA批準(zhǔn)sipuleucel-T用于治療無癥狀或癥狀輕微的mCRPC（mHRPC）患者。

四、骨靶向治療

前列腺癌是最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤之一，超過90%的mCRPC患者有骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移所致的癥狀和引起的骨相關(guān)事件可降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者正常功能的損失，甚至加速患者死亡。因此，骨微環(huán)境是CRPC治療的重要靶點(diǎn)。

（一）地諾單抗（Denosumab）

地諾單抗是抑制RANKL的單克隆抗體，能降低破骨細(xì)胞的活性。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中，1 432例無轉(zhuǎn)移但有較高骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險的CRPC患者按1∶1比例分為地諾單抗組（120mg，每4周一次，皮下注射）或安慰劑組，該研究主要終點(diǎn)為無骨轉(zhuǎn)移生存期或任何原因?qū)е碌乃劳觥＝Y(jié)果發(fā)現(xiàn)：與接受安慰劑相比，接受地諾單抗治療的患者骨轉(zhuǎn)移開始的時間延遲了4.2個月（HR：0.85，P=0.028），但患者OS無改善。地諾單抗治療主要的不良反應(yīng)是下頜骨壞死（5%）和低鈣血癥（2%）[12]。

（二）氯化鐳-223（Radium-223 dichloride）

氯化鐳-223是一種可以發(fā)射α粒子的放射性核素。2008年開展的ALSYMPCA（Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer）試驗(yàn)是一項(xiàng)在mCRPC患者中開展的隨機(jī)、雙盲、多國、多中心Ⅲ期臨床研究，921例患者按2∶1的比例隨機(jī)分為氯化鐳-223+最佳支持治療和安慰劑+最佳支持治療，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括：發(fā)生首次SREs時間、PSA進(jìn)展時間、患者生活質(zhì)量及安全性等。2012年更新后分析結(jié)果顯示，治療組患者中位生存期為14.9個月，對照組為11.3個月。采用氯化鐳-223治療可將患者死亡風(fēng)險降低30%（HR：0.7，P＜0.001），并且氯化鐳-223耐受性好，骨髓抑制發(fā)生率低[13]。基于上述研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氯化鐳-223用于治療有骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)癥狀、但是無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC患者。

CCRRPPCC藥物治療的思考

除上述已獲美國FDA批準(zhǔn)或已完成Ⅲ期臨床研究的藥物外，仍有眾多化療藥物、作用于雄激素信號通路藥物、免疫治療藥物、骨靶向藥物及靶向藥物（血管生成抑制劑、mTOR信號通路抑制劑、凋亡誘導(dǎo)藥物、IGF信號通路抑制劑、Met激酶抑制劑等等）在進(jìn)行Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床研究，這其中一部分藥物在未來也會逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用。故目前我們面臨的問題是眾多的藥物中如何正確的選擇和合理的應(yīng)用。

一、需要預(yù)測指標(biāo)，確定優(yōu)勢患者

目前在這方面僅有少量研究，Ploussard等對37例mCRPC患者采用多西他賽治療，其中17例Ⅲ型β-微管蛋白表達(dá)陽性，20例表達(dá)陰性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ型β-微管蛋白表達(dá)陰性的患者療效顯著優(yōu)于表達(dá)陽性者（OS：41.6月 vs 13.5月，P = 0.019）[14]。提示Ⅲ型β-微管蛋白是多西他賽療效的預(yù)測指標(biāo)。在另一項(xiàng)觀察研究中，57例有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者用阿比特龍治療，治療前進(jìn)行骨髓活檢，發(fā)現(xiàn)25例骨髓標(biāo)本中有腫瘤浸潤。25例中13例細(xì)胞核AR強(qiáng)表達(dá)且CYP17 表達(dá)≥10%，經(jīng)治療12例有效；另12例無AR或CYP17表達(dá)者，僅2例治療有效[15]。

二、需要確定這些治療藥物選擇的最佳順序

對于要確定治療藥物的最佳順序，目前尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

三、需要確定聯(lián)合用藥或序貫治療是否優(yōu)于單藥治療

既往研究證實(shí)對初診的前列腺癌采用去勢聯(lián)合雄激素受體阻斷劑較單用去勢治療有一定優(yōu)勢。新的內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍和恩雜魯胺對mCRPC均有較好的治療效果，然而兩者聯(lián)合應(yīng)用是否有更好的效果，對于這方面的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。另外，其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究也在進(jìn)行中。

四、國內(nèi)治療現(xiàn)狀和應(yīng)對策略

雖然在國際上多個治療CRPC的藥物已經(jīng)或逐漸會進(jìn)入臨床應(yīng)用，這些藥物均可延長CRPC患者的OS或無轉(zhuǎn)移生存期，但是國內(nèi)目前可延長mCRPC患者OS的治療藥物只有多西他賽，對用多西他賽（75mg/m2）每3周給藥+潑尼松治療進(jìn)展的患者，無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療藥物。

（一）對于未行化療的mCRPC患者根據(jù)患者的情況，可以有以下選擇

（1）臨床研究：目前及未來有較多治療CRPC的新藥會在國內(nèi)開展臨床研究。

（2）多西他賽（75mg/m2）每3周給藥+潑尼松方案。

（3）目前常用的一些二線內(nèi)分泌治療藥物。

（4）采用最佳支持治療。

（二）對于多西他賽+潑尼松方案治療進(jìn)展mCRPC患者，根據(jù)患者的情況，可以選擇

（1）臨床研究：是首選的治療方法。

（2）多西他賽+潑尼松+雌二醇氮芥方案[16-18]。

（3）多西他賽+潑尼松方案再次應(yīng)用[19,20]。

（4）米托蒽醌+潑尼松方案。

（5）目前常用的一些二線內(nèi)分泌治療藥物。

（6）采用最佳支持治療。

總 結(jié)

自2004年以來，CRPC治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，展現(xiàn)了光明的前景，但選擇范圍窄，總體療效改善不多。面對眾多治療藥物如何選擇以獲得更好的療效，減少毒副反應(yīng)，降低治療費(fèi)用是一難題。因此，需要進(jìn)行更多的隨機(jī)對照研究獲得更多的高質(zhì)量的證據(jù)及更多的預(yù)測指標(biāo)和預(yù)后指標(biāo)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐，對患者進(jìn)行個體化治療，使患者更多獲益。

前列腺腫瘤; 綜述

1 Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15)∶ 1502-1512

2 de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment∶ a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747)∶ 1147-1154

3 Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confi rms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26(28)∶4563-4571

4 Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(9)∶1496-1501

5 de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21)∶ 1995-2005

6 Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2)∶ 138-148

7 Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a secondgeneration antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324(5928)∶ 787-790

8 Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer∶ a phase 1-2 study. Lancet 2010; 375(9724)∶ 1437-1446

9 Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13)∶ 1187-1197

10 Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer 2009; 115(16)∶ 3670-3679

11 Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5)∶ 411-422

12 Smith MR, Saad F, Coleman R, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castrationresistant prostate cancer∶ results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 379(9810)∶ 39-46

13 Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3)∶ 213-223

14 Ploussard G, Terry S, Maillé P, et al. Class III beta-tubulin expression predicts prostate tumor aggressiveness and patient response to docetaxel-based chemotherapy. Cancer Res 2010; 70(22)∶ 9253-9264

15 Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrateresistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012; 30(6)∶ 637-643

16 孫忠全, 錢偉慶, 宋建達(dá), 等. 多西他賽加潑尼松3周方案失敗后聯(lián)合雌二醇氮芥治療激素難治性前列腺癌.世界腫瘤雜志 2008; 7(1)∶ 13-15

17 孫忠全, 張正望, 錢偉慶, 等. 多西他賽加潑尼松耐藥的前列腺癌聯(lián)合雌二醇氮芥治療22例報告. 中國男科學(xué)雜志 2011; 25(8)∶ 36-39

18 Sun ZQ. The addition of Estramustine to Prednisone/ docetaxel for Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer after P/D Failure∶ A Singlecenter Experience. J Urol 2013; 189(Suppl 4)∶ e391

19 Eymard JC, Oudard S, Gravis G, et al. Docetaxel reintroduction in patients with metastatic castrationresistant docetaxel-sensitive prostate cancer∶ a retrospective multicentre study. BJU Int 2010; 106(7)∶ 974-978

20 Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. The interval from the last cycle of docetaxel-based chemotherapy to progression is associated with the efficacy of subsequent docetaxel in patients with prostate cancer. Eur J Cancer 2010; 46(10)∶ 1770-1772

（2014-01-10收稿）

R 737.25

ddooii∶10.3969/j.issn.1008-0848.2014.02.001