李伯全，王增增，崔小健

家族性尿道下裂2系5例

李伯全，王增增，崔小健

目的:探討誘發(fā)家族性尿道下裂的因素和治療方法。方法：對2系5例家族性尿道下裂患者分別行一期尿道成形術(shù)、陰莖腹曲矯正術(shù)治療。結(jié)果：5例中2例術(shù)后出現(xiàn)尿瘺，分別于術(shù)后6個月行尿瘺修補術(shù)、4年后行二期帶蒂陰囊正中皮瓣尿道成形術(shù)，均治愈。結(jié)論：家族性尿道下裂基因易感因素發(fā)揮著主要作用，手術(shù)矯正是有效的治療方法。

尿道下裂；家族性；病因素

尿道下裂是小兒常見的先天性泌尿生殖系統(tǒng)畸形,流行病學(xué)研究表明近年來尿道下裂的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但病因不清。因此其病因?qū)W的研究日益得到廣大學(xué)者的重視。其中國內(nèi)外均有報道部分先天性尿道下裂呈家族性發(fā)生。我院1994年6月—2010年9月共收治2系5例呈家族性發(fā)病的先天性尿道下裂，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 例1，男，6歲。因尿道外口位置異常于1994年3月就診。男性外陰，陰莖彎向腹側(cè)，無包皮系帶，包皮集中在龜頭背側(cè)呈“鷹帽狀畸形”，龜頭扁平如鏟狀。尿道外口位于陰莖腹側(cè)中部。陰囊及內(nèi)容物未見異常。

例2，男，8歲。與例1為堂兄弟，因尿道外口位置異常于1994年5月就診治。男性外陰，陰莖腹側(cè)畸形，無包皮系帶，包皮集中在龜頭背側(cè)呈“鷹帽狀畸形”，龜頭稍扁平。尿道外口位于陰莖腹側(cè)中部。陰囊及內(nèi)容物未見異常。

例1、2為堂兄弟，均無其他兄弟姐妹。

例3，男，4歲。因尿道外口位置異常于1995年2月就診。男性外陰，陰莖彎向腹側(cè)，無包皮系帶，包皮集中在龜頭背側(cè)呈“頭巾狀”，龜頭稍扁平如鏟狀。尿道外口位于陰莖根部與陰囊連接處。陰囊內(nèi)可觸及左右睪丸。

例4，男，12歲。與例3為親兄弟。因先天性尿道下裂于2005年6月就診。男性外陰。陰莖彎向腹側(cè)，包皮集中在龜頭背側(cè)呈“頭巾狀”。尿道外口位于陰囊中縫處。陰囊內(nèi)可觸及左右睪丸。

例5，男，12歲。與例3、4為姨表兄弟。因尿道外口位置異常于2010年8月就診。男性外陰，陰莖彎向腹側(cè)，包皮系帶缺如，包皮集中在龜頭背側(cè)呈“頭巾狀”。尿道外口近于龜頭處。陰囊內(nèi)可觸及左右睪丸。

后3例中2例為親兄弟，且無其他兄弟姐妹；與另1例為姨表兄弟，該例僅有1妹。該3例尚有1姨媽、舅舅，其子代均為女性，均無先天畸形。

5例均來自農(nóng)村，居住環(huán)境無工業(yè)污染，化學(xué)類農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料接觸史不詳。祖父母、父母均非近親結(jié)婚，均無外生殖器畸形，亦無相關(guān)家族史，如隱睪、先天性睪丸發(fā)育不全等。父母雙方及其子代均為正常自然孕育，孕前、孕中否認(rèn)服用特殊性藥物史。

1.2 治療方法 例1行一期尿道成形術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)尿瘺。6個月后行尿瘺修補術(shù)；例2行一期尿道成形術(shù)；例3行一期陰莖腹曲矯正術(shù)，4年后行二期帶蒂陰囊正中皮瓣尿道成形術(shù)；例4一期行陰莖腹曲矯正術(shù)，4年后行二期帶蒂陰囊正中皮瓣尿道成形術(shù)；例5行陰莖腹曲矯正術(shù)治療。

2 結(jié)果

上述5例病例資料分析結(jié)果：例1、2患者為堂兄弟，均無其他兄弟姐妹。后3例患者其中2例為親兄弟，且無其他兄弟姐妹；與另外1例為姨表兄弟，該例僅有1妹。該3例患者尚有1姨媽、舅舅，其子代均為女性，均無先天畸形。該5例均來自農(nóng)村，居住環(huán)境無工業(yè)污染，化學(xué)類農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料接觸史不詳；祖父母、父母均非近親結(jié)婚、均無外生殖器畸形，亦無相關(guān)家族史，如隱睪、先天性睪丸發(fā)育不全等；父母雙方及其子代均為正常自然孕育，孕前、孕中否認(rèn)服用特殊性藥物史。5例術(shù)后均排尿通暢，隨訪無尿道狹窄。

3 討論

男性外生殖器的發(fā)育起始于胚胎7～8周，在雄性激素作用下，陰莖及尿道板不斷延伸。內(nèi)胚源性的尿道襞在腹側(cè)中線融合形成尿道，并且近端向遠(yuǎn)端相繼完成融合，在胚胎3個月末形成完整尿道。該過程需要一個正確的基因程序，時間和空間上適時恰當(dāng)?shù)募?xì)胞分化，復(fù)合組織的相互作用，依賴酶活性和激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激素調(diào)解。上述任何環(huán)節(jié)的紊亂，都可能誘發(fā)男性外生殖器的男性化缺陷，包括尿道下裂。

國內(nèi)研究顯示，城市發(fā)病率高于農(nóng)村近1倍，且有地域分布，上海、廣東等發(fā)病率高，而西藏、青海發(fā)病率全國最低[1]。進一步揭示了環(huán)境因素的影響。隨著分子生物學(xué)和微陣列技術(shù)的進步和應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)，對于主導(dǎo)胚胎外生殖器發(fā)育的相關(guān)染色體基因組，其基因表達(dá)異常也是誘發(fā)尿道下裂的原因之一。同時發(fā)現(xiàn)，有些外環(huán)境因素除了有抗雄激素作用外，還參與了干擾上述基因表達(dá)的反應(yīng)。

目前關(guān)于先天性尿道下裂的病原學(xué)研究認(rèn)為,先天性尿道下裂的發(fā)生多與2個主要因素有關(guān)：（1）主導(dǎo)胚胎外生殖器發(fā)育的相關(guān)染色體基因組異常,可為家族遺傳性。有研究證實,X染色體開放閱讀框6的突變和轉(zhuǎn)錄活化因子3的激活與孤立性發(fā)生的尿道下裂有明顯相關(guān)性[2-3]。其他研究證實的相關(guān)基因包括雄激素合成及其作用過程相關(guān)基因，如Ⅱ型5α-還原酶的相關(guān)基因SRD5A2的突變等。雄激素受體基因外顯子的突變,如國內(nèi)有報道一家系5代14人患尿道下裂,而其中6人被確認(rèn)為有AR基因第7外顯子的突變[4]。性分化相關(guān)基因，如近年來廣泛關(guān)注的SRY基因。最近Thai等[5]又發(fā)現(xiàn)了新的染色體易感基因位點7q32.2-q36.1。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為尿道下裂是多基因相關(guān)遺傳；（2）激素相關(guān)參數(shù)異常，可能為孕母體或是胚胎的，抑或是二者的激素相關(guān)參數(shù)均異常。有關(guān)睪酮和雙氫睪酮與外生殖器的發(fā)育密切相關(guān)已得到廣泛公認(rèn)。關(guān)于誘發(fā)相關(guān)激素參數(shù)異常而導(dǎo)致先天性尿道下裂的病因?qū)W研究，多認(rèn)為與以下幾個因素有關(guān)：胎兒睪丸雄激素的分泌異常；在胎兒外生殖器發(fā)育過程中，雄激素靶組織對雄激素的敏感性降低或存在拮抗雄激素生物活性的物質(zhì)，包括雄激素受體的異常、雌激素分布異常等；和/或胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞過早退化所導(dǎo)致的雄性性狀發(fā)育過早的停止。近年來大量流行病學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)外環(huán)境特別是外源性相關(guān)激素的影響與尿道下裂的發(fā)生關(guān)系密切[6]，包括外源性雌激素、擬雌激素，外源性抗雄激素、孕激素等,其他外環(huán)境因素如早產(chǎn)、胎盤因素等。Brouwers等[7]發(fā)現(xiàn),當(dāng)孕婦為在宮內(nèi)接受過乙烯雌酚的子代、親代雙方曾接受生育治療等時，其子代尿道下裂多發(fā)。

Fredell等[8]研究認(rèn)為,僅少數(shù)尿道下裂是由于家族性單一基因異常因素誘發(fā)的，多數(shù)是由多因素造成的，這其中包括基因和非基因因素共同作用。Baskin等[9]提出關(guān)于先天性尿道下裂形成的二次打擊學(xué)說，認(rèn)為先天性尿道下裂的形成是通過遺傳易感性因素和周圍環(huán)境外源性相關(guān)激素共同作用產(chǎn)生的。由此可見，對于家族性尿道下裂的發(fā)生應(yīng)包括兩個環(huán)節(jié)：自身遺傳易感性和相關(guān)激素參數(shù)異常。

丹麥學(xué)者[10]通過對5380名尿道下裂患者及其1、2、3級親屬尿道下裂的發(fā)生情況進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)228名患者的家族成員中至少有1例尿道下裂病史，其母系與父系的2、3級親屬尿道下裂的再顯危險率無顯著性差異，遠(yuǎn)系親屬仍有聚集發(fā)生現(xiàn)象，母系遺傳和父系遺傳具有相同的的再顯危險率，子代遺傳與同代再顯危險率相同。并由此認(rèn)為，對于家族性尿道下裂，與非基因易感因素相比，基因易感因素發(fā)揮主要作用。

通過分析本組2系5例家族性尿道下裂，我們發(fā)現(xiàn)，其同代間再顯率很高（5/5），且未發(fā)現(xiàn)明顯可誘發(fā)尿道發(fā)育異常的非基因易感因素。說明在該5例家族性尿道下裂患者中，基因易感因素發(fā)揮主要作用。

基因易感性和激素相關(guān)參數(shù)異常是誘發(fā)家族性尿道下裂的兩個重要因素。鑒于基因遺傳的穩(wěn)定性，家族性傾向發(fā)病率低從側(cè)面反映了激素相關(guān)參數(shù)異常在家族性尿道下裂發(fā)生中的重要作用，亦或與家族性尿道下裂與多基因相關(guān)遺傳有關(guān)。人們也確實發(fā)現(xiàn)了多個與尿道下裂發(fā)生相關(guān)的基因。同時，男性外生殖器發(fā)生發(fā)育的復(fù)雜基因程序也注定了多基因相關(guān)的現(xiàn)實可能性。但相對于激素相關(guān)參數(shù)異常，對于部分家族性尿道下裂患者，基因易感性發(fā)揮著“內(nèi)因”的主導(dǎo)作用，它可以作為獨立的誘發(fā)因素。本組5例同代間尿道下裂的高再顯率，提示了基因易感性的獨立誘發(fā)特性。對于另一部分家族性患者，則需要外因—激素相關(guān)參數(shù)異常的參與。

目前關(guān)于先天性尿道下裂病治療主要以手術(shù)矯治為主，本組5例均通過手術(shù)治愈。對于孕前、孕中尿道下裂的防治，尚未有好的措施。大量流行病病因?qū)W的研究，使人們認(rèn)識到消除外環(huán)境致病因素對于預(yù)防先天性尿道下裂的重要性。但對于家族性發(fā)病者，仍缺乏有效的預(yù)防措施。

現(xiàn)代分子生物學(xué)、遺傳學(xué)技術(shù)的進步和廣泛應(yīng)用，為研究家族性尿道下裂的發(fā)生機理、防治原則提供了新的發(fā)展契機?？赏ㄟ^檢測家族性聚集發(fā)生患者的基因突變位點，來帥選確認(rèn)可能致尿道下裂的候補基因。同時可以利用蛋白組學(xué)檢測相關(guān)基因表達(dá)的異常情況，從而為將來先天性尿道下裂高危人群的篩查、預(yù)防等提供一定的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

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（收稿：2013-06-20 修回：2013-12-10）

（責(zé)任編輯 張亞強）

Etiologic analysis of familial Hypospadias

LI Boquan，WANG Zeng-zeng，CUI Xiao-jian Department of Urology,254 Hospital of People’s Liberation Army,Tianjin（300142）,China

Objective To explore the risk factors for hypospadias.MethodsFive cases of familial hypospadias were retrospectively studied by analyzing the related information of hypospadias phenotype,accompanying other genital malformations,the history of familial hereditary disease family formation,living environment,etc.ResultsCase 1 and case 2 were first cousins.Case 3 and case 4 were brothers,without other brothers and sisters.Case 5 was a cousin of case 3 and case 4,and had only one sister.They had common uncle and aunt,whose familial generation were all females free from deformation.The 5 cases:lived in countryside;without causative factor inducing abnormal growth of urethra;non-consanguineous marriage of grandparent and parents;without family medical history of external deformation;natural gravidity as well as their parents;their parents wre free from related drug-taking in pregnacy.ConclusionThe causative factors of the familial hypospadias are multiple,but the potential effects of genetic susceptibility play the key role.For partial familial hypospadias,the potential effects of genetic susceptibility may be the single and independent factor.

Hypospadias;familial;etiology

R699.6

A

1007-6948(2014)03-0248-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.03.008

解放軍第254醫(yī)院泌尿外科（天津 300142）

李伯全；E-mail：libq155@163.com