張育瑆，黃 云，王育紅

·綜 述·

VAP-1：重癥失血性休克治療的下一個(gè)靶點(diǎn)

張育瑆，黃 云，王育紅

重癥休克通常指經(jīng)輸血、補(bǔ)液、血管活性藥物、強(qiáng)心藥物等傳統(tǒng)治療手段治療后仍難以逆轉(zhuǎn)的休克。休克進(jìn)入“不可逆”階段的主要特征是持續(xù)性低灌注以及頑固性低血壓，它們分別由白細(xì)胞阻塞及血管平滑肌反應(yīng)性降低引起。血管黏附蛋白-1是一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的多功能蛋白，其既是一種黏附分子，又是一種酶。其能在炎癥條件下調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮，作為胞外酶可將伯胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛類并產(chǎn)生H2O2與NH3。鑒于休克進(jìn)入“不可逆”階段的兩個(gè)因素：毛細(xì)血管無(wú)復(fù)流現(xiàn)象及血管反應(yīng)性降低與血管黏附蛋白-1蛋白的功能均有聯(lián)系，故認(rèn)為血管黏附蛋白-1在重癥休克病理過(guò)程中可能具有重要意義，對(duì)其進(jìn)一步研究可能為救治重癥休克提供一種新的治療手段。

重癥難治性休克；血管黏附蛋白-1；氨基脲敏感性胺氧化酶

據(jù)美國(guó)National vital statistics report統(tǒng)計(jì)，2003－2007每年因意外創(chuàng)傷導(dǎo)致死亡占總死亡總數(shù)5%左右，在死亡因素中排名第5，而意外創(chuàng)傷合并大出血導(dǎo)致低血容量性休克是該因素中導(dǎo)致死亡的主要原因［1-5］。

失血性休克（hemorrhagic shock）是指各種原因引起的急性血液或血漿大量丟失導(dǎo)致的有效循環(huán)血量與心輸出量減少、組織灌注不足、細(xì)胞代謝紊亂及功能受損的病理生理過(guò)程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)失血性休克的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機(jī)制進(jìn)行了深入研究，目前各種藥物和治療理念的提高使休克救治得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步，然而對(duì)于一些失血量大、救治較晚的嚴(yán)重失血性休克，即使采取各種抗休克治療措施，仍有極高的死亡率［6］，臨床上通常這類經(jīng)輸血、補(bǔ)液、血管活性藥物、強(qiáng)心藥物等傳統(tǒng)治療手段后仍難以逆轉(zhuǎn)的休克稱為不可逆休克或重癥休克（irreversible shock）［7］。

1 傳統(tǒng)休克治療手段的局限性

輸血、補(bǔ)液、強(qiáng)心等傳統(tǒng)治療方法的主要觀測(cè)指標(biāo)是大循環(huán)血壓，然而大循環(huán)血壓的回升并不意味著微循環(huán)灌流同樣恢復(fù)。在一些實(shí)驗(yàn)中觀察到經(jīng)傳統(tǒng)抗休克治療后雖然動(dòng)脈血壓有所提升，但關(guān)閉的毛細(xì)血管未能出現(xiàn)紅細(xì)胞流動(dòng)和重新灌流的現(xiàn)象［8-9］，說(shuō)明微循環(huán)的流量在休克復(fù)蘇過(guò)程中可能會(huì)與大循環(huán)分離。

至于傳統(tǒng)的血管活性藥物（如去甲腎上腺素、酚妥拉明等），其作用受體確實(shí)在微循環(huán)的血管平滑肌上。然而在休克進(jìn)展期微血管平滑肌細(xì)胞由于其所處內(nèi)環(huán)境毒性代謝產(chǎn)物的不斷積聚以及能量的耗盡［10］，其對(duì)于活性藥物的敏感性會(huì)逐漸降低乃至完全失效，也就是所謂“低血管反應(yīng)性”發(fā)生［11］。

2 重癥休克的研究現(xiàn)狀

針對(duì)傳統(tǒng)休克治療方法的局限性，現(xiàn)有理論認(rèn)為休克進(jìn)入“不可逆”階段的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是微循環(huán)衰竭造成組織器官功能障礙乃至衰竭死亡。因此，微循環(huán)灌流的恢復(fù)與血管低反應(yīng)性狀態(tài)的改善是研究的重點(diǎn)。

2.1 毛細(xì)血管無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 無(wú)復(fù)流現(xiàn)象（no flow）是指經(jīng)抗休克治療以后，關(guān)閉的毛細(xì)血管未能出現(xiàn)紅細(xì)胞流動(dòng)和重新灌流現(xiàn)象。微循環(huán)的流量在休克復(fù)蘇過(guò)程中可能會(huì)與大循環(huán)分離，即在抗休克治療后血壓回升的同時(shí)，微循環(huán)流量并不平行恢復(fù)［8］。毛細(xì)血管持續(xù)性的低灌注并非因血管收縮引起管腔狹窄造成，而是由于微血管內(nèi)的大量白細(xì)胞激活并黏附管壁以至堵塞管腔。四氮唑藍(lán)試驗(yàn)表明休克期間白細(xì)胞激活程度與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活時(shí)間呈負(fù)相關(guān)［12］；用顯微鏡計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)失血性休克30 min后黏附于微靜脈壁上的白細(xì)胞數(shù)目為正常情況下的16～20倍，黏附細(xì)胞的增加導(dǎo)致微血管阻力上升，傳導(dǎo)率下降［13］；伴隨著持續(xù)性血液?jiǎn)适Ъ暗脱獕?，流通的毛?xì)血管會(huì)逐漸被伸長(zhǎng)、變形的白細(xì)胞所阻塞，微血管內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)向腔內(nèi)突出導(dǎo)致管腔更為狹窄，最終引起毛細(xì)血管無(wú)灌流現(xiàn)象。與持續(xù)性的低血壓相比，輸血、補(bǔ)液提升大循環(huán)血壓后毛細(xì)血管的白細(xì)胞嵌塞會(huì)更為明顯［14］。使用黏附蛋白單抗（細(xì)胞黏附分子、抗炎素-1等）、自由基清除劑（超氧化物歧化酶、別嘌呤醇等）、細(xì)胞因子單抗（腫瘤壞死因子-α、白介素-1等），均只能一過(guò)性地減少微靜脈中的白細(xì)胞黏附效應(yīng)，不能到達(dá)和作用于已經(jīng)嵌塞停滯的毛細(xì)血管，從而未能恢復(fù)毛細(xì)血管血流和提高休克動(dòng)物存活率［15-16］。

2.2 低血管反應(yīng)性發(fā)生 重癥休克患者經(jīng)過(guò)輸血、補(bǔ)液、升壓藥物等傳統(tǒng)抗休克治療以后，血壓仍難以回升，稱為頑固性低血壓（refractory hypotension），血管反應(yīng)性顯著下降，是造成頑固性低血壓的主要原因［11］。造成血管反應(yīng)性下降的因素是多方面的，包括代謝產(chǎn)物積累、能量耗竭、腎上腺素能受體敏感性降低及一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素等細(xì)胞因子的釋放等［10，17-19］。

組織學(xué)層面這些導(dǎo)致血管反應(yīng)性下降的最終途徑都與小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（arteriolar smooth muscle cells，，ASMCs）的收縮功能降低相關(guān)，目前關(guān)于ASMCs重癥休克期間收縮功能的研究主要集中在離子通路方面。血管收縮依賴于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋，而K＋通道在膜電位調(diào)解中起主導(dǎo)作用，有實(shí)驗(yàn)表明重癥休克期間ASMCs的靜息電位可由失血前的（－36.7±6.3）mV提升到休克2 h后的（－51.0± 9.1）mV［20］，ASMCs超極化不單可由NO引起，ONOO－（NO＋O2－）通過(guò)大電導(dǎo)鈣激活鉀通道的自發(fā)性瞬時(shí)外向電流也會(huì)引起ASMCs超極化的發(fā)生［21-22］，細(xì)胞膜超級(jí)化會(huì)抑制電位操縱通道的開(kāi)放從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度降低［20，23-24］。同時(shí)重癥休克期間激活去甲腎上腺素受體的閾濃度較對(duì)照組提高了15倍，NE功能下降也會(huì)導(dǎo)致性胞內(nèi)Ca2＋濃度降低［25］。另外K＋通道也可直接參與調(diào)節(jié)血管壁的收縮功能，重癥休克狀態(tài)下三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感性K＋通道的開(kāi)放概率是對(duì)照組的12.5倍，K＋-ATP通道的大量激活導(dǎo)致胞內(nèi)酸中毒并引起血管低反應(yīng)性的發(fā)生［24，26］。

2.3 重癥休克的“靶向治療” 傳統(tǒng)抗休克治療效果欠佳，“不可逆”休克之所以不可逆轉(zhuǎn)在于以往的治療體系并非完備，在休克病程尤其是微循環(huán)灌流機(jī)制中仍存在許多尚未發(fā)現(xiàn)的病理生理過(guò)程及相關(guān)調(diào)控節(jié)點(diǎn)［7］?，F(xiàn)代科技尤其是分子生物學(xué)的進(jìn)步使得研究人員可以通過(guò)對(duì)基因的了解來(lái)探究重癥休克的更深層次的背景，使得抗休克治療有了新的干預(yù)目標(biāo)和療效評(píng)價(jià)的參照物［27］，為逆轉(zhuǎn)“不可逆休克”提供了可能。

一般意義的“靶向治療”僅針對(duì)惡性腫瘤，其定義是在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)（腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的某個(gè)蛋白分子或基因片段）來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。然而近期國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中某些慢性疾病（如2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）也出現(xiàn)了“靶向治療”的提法［28-29］。

現(xiàn)有成熟的抗腫瘤靶向治療藥物大多是是針對(duì)某個(gè)“異常表達(dá)蛋白”的單克隆抗體，如針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的西妥昔單抗，針對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2的群司珠單抗，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的貝伐單抗，針對(duì)CD20的利妥昔單抗等［30-33］。另外，由于VEGF被認(rèn)為與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，貝伐單抗又被認(rèn)為是針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病的靶向治療［28］，針對(duì)B淋巴刺激因子的BR3-Fc等藥物也被稱為抗內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的靶向治療［29］。因此只要是針對(duì)某個(gè)基因或蛋白異常表達(dá)的治療方法可稱廣義上的“靶向治療”。

休克雖然是急性病程，然而在其發(fā)生發(fā)展的各階段某些基因及對(duì)應(yīng)蛋白的表達(dá)量也會(huì)發(fā)生變化，每個(gè)蛋白都會(huì)有相應(yīng)的功能，這些功能在休克過(guò)程中的改變是否影響休克的預(yù)后？針對(duì)這些蛋白的“靶向治療”能否為重癥休克的治療開(kāi)拓新的思路？

Xiaojun［34］前期開(kāi)展了針對(duì)“失血性休克基因”的芯片篩查工作，通過(guò)對(duì)相關(guān)背景基因的篩查，發(fā)現(xiàn)若干基因值得進(jìn)一步研究，其中就包括編碼血管黏附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）、含銅胺氧化酶3基因。

3 VAP-1的研究現(xiàn)狀

VAP-1由定位于人17號(hào)染色體（17q21）的AOC3基因編碼，該基因全長(zhǎng)6 941 bp，有4個(gè)外顯子，其mRNA全長(zhǎng)4 040 bp，編碼序列全長(zhǎng)2 292 bp。VAP-1為由763個(gè)氨基酸組成的含銅胺氧化酶（相對(duì)分子質(zhì)量74 622×103）［35］，因此又稱為氨基脲敏感型胺氧化酶（Semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO）。該蛋白既可以像其他含銅胺氧化酶那樣以溶質(zhì)的形式存在于血漿中，也可以膜結(jié)合形式存在于內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的表面［36］。

VAP-1是一種具有雙重功能的蛋白，一方面作為內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子可誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮；另一方面作為胺氧化酶可催化芳香族和脂肪族的伯胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛類，并產(chǎn)生H2O2和NH3。VAP-1的的這種特性使其在白細(xì)胞滲出、細(xì)胞間黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)、血糖調(diào)節(jié)以及血管損害等方面都具有重要意義。

3.1 VAP－1的細(xì)胞黏附作用 Salmi等［37］于1992年首先在淋巴組織中觀察到淋巴細(xì)胞依賴VAP-1附著于富含內(nèi)皮細(xì)胞的小靜脈管壁的現(xiàn)象，后又發(fā)現(xiàn)該蛋白同樣參與粒性白細(xì)胞的黏附作用［38］。炎癥反應(yīng)是促使血漿可溶型血管黏附蛋白-1濃度增加的主要因素［39］。VAP-1又可通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κB，磷脂酰肌醇-3激酶及絲裂原活化蛋白激酶等信號(hào)通路促進(jìn)黏附分子E-選擇素（E-selectin）、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)上調(diào)及趨化因子CXCL8的分泌［40］。

因此，VAP-1同時(shí)具有酶依賴性及非酶依賴性的雙重黏附功能［41］，一方面內(nèi)皮細(xì)胞表面的VAP-1可與白細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮表面緩慢滾動(dòng)并最終被內(nèi)皮細(xì)胞栓鎖［38，42］；另一方面通過(guò)促進(jìn)經(jīng)典黏附因子的表達(dá)（如E-selectin，ICAM-1）在滲出級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［40］。

在臨床研究中，VAP-1過(guò)量的表達(dá)使得白細(xì)胞不恰當(dāng)?shù)倪w徙也會(huì)造成靶器官炎癥的病理?yè)p傷，因此VAP-1被認(rèn)為與多種炎癥性疾病相關(guān)，包括自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，酒精性及膽汁淤積性肝硬化，動(dòng)脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷及阿爾茨海默病等［43］。

3.2 VAP-1的SSAO酶活性 VAP-1通過(guò)氧化脫氨基作用可將體內(nèi)芳香族及脂肪族的伯胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛類并釋放H2O2和NH3［44］：R-CH2-NH2＋H2O＋O2→R-CHO＋H2O2＋NH3，此催化過(guò)程分兩步，在還原反應(yīng)過(guò)程中，R-CHO生成之前，R-CH2-NH2與VAP-1表面的多巴醌以共價(jià)鍵短暫結(jié)合（即酶與底物的結(jié)合）；隨后的部分氧化過(guò)程中VAP-1將被再次氧化并釋放H2O2和NH3［45］。丙烯胺、甲胺與氨基丙酮3種體內(nèi)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的可溶性胺類物質(zhì)是VAP-1的內(nèi)源性底物，三者經(jīng)過(guò)VAP-1催化的氧化脫氨基作用分別形成毒性產(chǎn)物丙烯醛、甲醛與氨基丙醛，這些高度活性的醛類物質(zhì)能夠啟動(dòng)蛋白質(zhì)交聯(lián)作用，加劇蛋白質(zhì)糖化并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷［46］。芐胺是常用且有效的非內(nèi)源性VAP-1底物，隨后發(fā)現(xiàn)的非內(nèi)源性底物也大多為芐胺的衍生產(chǎn)物，如芳香烷胺類［47-48］，其中4-苯基氨基丁胺被認(rèn)為是最有效的人類SSAO酶底物，其催化效率是芐胺的2倍［48］。

SSAO酶催化產(chǎn)物如甲醛、丙酮醛、H2O2均為潛在的毒性物質(zhì)。

甲醛與丙酮醛對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的侵蝕作用，并可通過(guò)漸進(jìn)性糖基化破壞血管壁內(nèi)蛋白質(zhì)的交聯(lián)作用，過(guò)量的醛類物質(zhì)生成可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的損傷及血管壁蝕斑的形成［49-50］。另外甲醛還可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡［51］。

H2O2被認(rèn)為是與NO作用類似的血管內(nèi)皮舒張因子，可作為內(nèi)皮依賴性超級(jí)化因子通過(guò)誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ及醛固酮的激活調(diào)節(jié)微循環(huán)的血管張力［52-53］，通過(guò)TRPM2鈣離子通道介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷［54］，還可通過(guò)氧化應(yīng)激增強(qiáng)氧化糖基化作用及促進(jìn)低密度脂蛋白氧化從而破壞血管內(nèi)皮系統(tǒng)，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁的僵化，并損害其調(diào)節(jié)血壓的能力［46，49，55-56］。

4 VAP-1會(huì)成為治療重癥失血性休克的下一個(gè)靶點(diǎn)

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致休克進(jìn)入“不可逆”階段的兩個(gè)因素：毛細(xì)血管無(wú)復(fù)流現(xiàn)象及血管反應(yīng)性降低與VAP-1蛋白的功能均有聯(lián)系。VAP-1促白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用可能會(huì)加劇白細(xì)胞對(duì)微循環(huán)的阻塞；SSAO酶單胺氧化產(chǎn)物H2O2及醛類物質(zhì)均對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞具有直接或間接地破壞作用，從而導(dǎo)致微血管反應(yīng)性的進(jìn)一步下降。

因此，認(rèn)為VAP-1在重癥休克病理過(guò)程中可能具有重要意義，有必要進(jìn)行研究闡明，以期為臨床救治重癥休克提供一種新的治療手段。

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VAP-1：the next target of anti-irreversible shock therapy

ZHANG Yuxing，HUANG Yun，WANG Yuhong
（Department of General Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Irreversible shock（IS）is the final stage of shock，which is a life threatening situation for the traditional therapeutic measures（blood transfusion，fluid replacement，vasoactive agents，cardiac stimulant，etc）being ineffective.Low perfusion caused by leukocyte adhesion and refractory hypotension caused by low vasoreactivity is principal hemorheologic events of irreversible shock.Vascular adhesion protein-1（VAP-1）is amulti-functional protein widely present in mammals.VAP-1 is an adhesion，and also an enzyme.It can regulate leukocyte-endothelial binding under inflammation.As an ectoenzyme it converts primary amines into their corresponding aldehydes，while generating H2O2and NH3.Considering the correlation between hemorheologic events of irreversible shock and the function of VAP-1，we hypothesize that VAP-1 plays an important role in the mechanism of irreversible shock and VAP-1 may be the next target of anti-irreversible shock therapy.

Irreversible shock；Vascular adhesion protein-1（VAP-1）；Semicarbazide sensitive amine oxidase（SSAO）

R605.971

A

2095-3097（2014）01-0049-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.012

2013-12-22 本文編輯：張?jiān)谖模?/p>

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81101419）

100048北京，海軍總醫(yī)院普外科（張育瑆，黃 云，王育紅）

王育紅，E-mail：shock.smmu＠gmail.com