費宇行，張 蓉，李 晶

腎交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓
——基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用

費宇行，張 蓉，李 晶

頑固性高血壓，往往合并心腦腎等靶器官的損害，是發(fā)生心血管事件的高危人群。研究已經(jīng)證實交感神經(jīng)的興奮性程度與患者的血壓水平呈正相關(guān)。20世紀(jì)50年代報道，外科去交感神經(jīng)術(shù)用于高血壓治療，實施內(nèi)臟神經(jīng)、內(nèi)臟交感神經(jīng)切除術(shù)的效果和安全性未得到認可。20世紀(jì)70年代許多學(xué)者在不同實驗高血壓模型（遺傳性、鹽敏感性、肥胖型、腎動脈性高血壓）上探索腎交感神經(jīng)阻斷方法，證實腎交感神經(jīng)與高血壓密切相關(guān)。2007年報道經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)，選擇性阻斷腎臟交感神經(jīng)，術(shù)后1、3、6、12個月血壓分別下降14／10、22／11、22／10、26／11mm Hg，治療未發(fā)生消融相關(guān)嚴重并發(fā)癥。隨后的研究進一步證實其臨床效果。經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融在頑固性高血壓治療的有效性和安全性得到初步確定。

血壓；頑固性高血壓；交感神經(jīng)；射頻消融；去腎交感神經(jīng)術(shù)；心血管事件

高血壓是常見的心血管疾病之一，其危害無論對患者個體還是整個社會仍然是醫(yī)學(xué)上最大的挑戰(zhàn)之一，是至今為止全球公共衛(wèi)生事業(yè)沉重的負擔(dān)之一，全球每年死于高血壓及其并發(fā)癥約有710萬人［1］。血壓水平與發(fā)生心、腦血管事件風(fēng)險相關(guān)，高血壓研究人群調(diào)查顯示，血壓值由115／75 mm Hg（1 mmHg＝0.133 kPa）開始，每升高20／10 mm Hg，心血管病死率增加一倍［2］。只有合理、有效控制血壓才能改善高血壓人群生存率和生活質(zhì)量。既往的臨床研究顯示，23%～30%高血壓患者治療效果不佳，此類人群為心血管事件的高危群體［2-3］。血壓控制不達標(biāo)可能的原因包括：藥物不耐受、患者依從性不好、服用影響降壓藥物療效的藥物、醫(yī)務(wù)人員工作不到位等。在改善生活方式的基礎(chǔ)上，規(guī)律服用3種足量的不同作用機制的降壓藥物（其中之一為利尿藥）血壓仍不能達標(biāo)（單純高血壓：140／90 mm Hg、糖尿病或腎臟?。?30／80 mm Hg），定義為頑固性高血壓；此類患者占高血壓人群的15%～20%，往往合并心腦腎等靶器官的損害，預(yù)后差［4］。對頑固性高血壓患者除需明確有無繼發(fā)性血壓升高的原因外，尋找更為有效、便捷的治療方法是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵手段。

1 交感神經(jīng)與高血壓

高血壓的病理生理機制復(fù)雜。遺傳因素、環(huán)境影響及不良飲食、生活習(xí)慣均與高血壓發(fā)病密切相關(guān)。動物實驗和臨床研究已經(jīng)證實交感神經(jīng)的興奮程度與患者的血壓水平呈正相關(guān)；抑制交感神經(jīng)的過度激活是控制治療高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥的一個重要環(huán)節(jié)。1947年，Levy［5］研究發(fā)現(xiàn)靜息心率快的非高血壓年輕人群若干年后出現(xiàn)高血壓的風(fēng)險增加，提示副交感張力減低和交感神經(jīng)增加是高血壓的早期臨床改變并參與其病生理過程。系列研究顯示，超過1／3臨界高血壓或稱作高動力循環(huán)狀態(tài)伴有靜息心率增快、高心輸出量和循環(huán)血漿去甲腎上腺素增加［6］。

交感神經(jīng)纖維分布全身所有器官，包括心臟、周圍血管、腎臟、中樞等，在維持、調(diào)整血壓平衡中具有重要作用。心臟交感神經(jīng)活性增強可導(dǎo)致心律失常和心室肥厚；交感神經(jīng)對內(nèi)分泌的影響包括調(diào)節(jié)胰島素釋放和胰島素的敏感性（胰島素抵抗）。腎臟是血壓長期調(diào)節(jié)的重要器官，腎血管、腎小管、腎小球旁均有節(jié)后交感神經(jīng)分布，腎臟交感傳出神經(jīng)發(fā)自胸腰交感神節(jié)干，向同側(cè)及對側(cè)脊旁神經(jīng)節(jié)，經(jīng)腸系膜及腹腔神經(jīng)節(jié)至腎門，分布至腎皮質(zhì)及腎小球［7］；主要功能包括：釋放去甲腎上腺素激活腎小管上皮細胞鈉泵活性，促進鈉重吸收；激活腎小球旁細胞釋放腎素，產(chǎn)生抗利尿作用［8-10］。傳入神經(jīng)發(fā)至腎盂、腎盞，經(jīng)腎動脈延伸至同側(cè)神經(jīng)節(jié)；傳入神經(jīng)接受機械感受器和化學(xué)感受器發(fā)出的刺激信號［8］，通過中樞交感系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓，促使血管加壓素、催產(chǎn)素釋放。腎臟缺血、缺氧、氧化應(yīng)激刺激不僅僅激活腎臟交感神經(jīng)，通過腎外神經(jīng)系統(tǒng)反射，引起心臟、周圍血管乃至下丘腦的神經(jīng)活性變化，進而升高血壓［11-12］。

2 阻斷交感神經(jīng)與高血壓治療

動物實驗已經(jīng)證實了交感神經(jīng)系統(tǒng)對血壓的影響。臨床研究也發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)的興奮程度與患者的血壓水平呈正相關(guān)。因此，抑制交感神經(jīng)的過度激活被認為是治療難治性高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥的一個重要靶點［13］。上世紀(jì)20年代開發(fā)使用及目前廣泛應(yīng)用的降壓藥物包括可樂定、甲基多巴、利血平、美托洛爾、吡索洛爾、卡維地洛、阿替洛爾、酚妥拉明等均通過抑制不同部位交感神經(jīng)活性發(fā)揮降壓作用。基于長期全身用藥后帶來的副作用和部分患者治療效果不理想，自20世紀(jì)50年代始，研究者努力探索尋找非藥物控制血壓的方法。

去交感神經(jīng)術(shù)用于高血壓治療的研究始于20世紀(jì)。20世紀(jì)50年代有學(xué)者報道，早在20年代，對藥物治療效果不佳及（或）不能耐受長期服用抗高血壓藥物治療的患者，實施內(nèi)臟神經(jīng)、內(nèi)臟交感神經(jīng)切除術(shù)（內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、非特異性內(nèi)臟去交感神經(jīng)化）。內(nèi)臟交感神經(jīng)切除可降低交感神經(jīng)興奮性，發(fā)揮利鈉、利尿、減少腎素釋放的作用，而不影響腎臟其他功能。但在降低血壓同時，出現(xiàn)體位性低血壓、體位性心動過速、心悸、無汗、肢端冷、氣促、腸道功能紊亂、勃起功能障礙等副作用；由于伴有較高的死亡率和并發(fā)癥，且對術(shù)者要求高、住院周期長等因素，伴隨著降壓藥物研制、開發(fā)、應(yīng)用，此類外科治療手段漸被抗高血壓藥物所代替［14-15］。

微創(chuàng)抑制交感神經(jīng)興奮性的方法始于20世紀(jì)60年代。有報道通過頸動脈竇刺激控制高血壓；早期動物實驗顯示其降壓作用；通過頸動脈竇血管間隙植入兩個刺激電極，連接外部植入脈沖發(fā)生器，通過連續(xù)刺激頸動脈壓力感受器抑制交感神經(jīng)活性降低血壓［16-17］。近年來，刺激頸動脈竇Rheos系統(tǒng)用于治療高血壓；該系統(tǒng)由一個體外程控的脈沖發(fā)生器、兩根電極導(dǎo)線和外程控裝置組成。Rheos系統(tǒng)的安置需要通過外科手術(shù)完成，植入電極時需在頸動脈竇管壁上進行急性電刺激試驗以確定最佳位置，植入后體外程控脈沖發(fā)生器持續(xù)發(fā)射刺激，經(jīng)頸動脈竇壓力感受器調(diào)節(jié)中樞反饋，抑制交感神經(jīng)、興奮迷走神經(jīng)，達到降壓效果［18］。評價Rheos系統(tǒng)術(shù)后6個月的安全性和有效性結(jié)果顯示植入后即刻刺激組42%患者收縮壓≤140 mm Hg，延緩刺激組只有24%，但30天無事件率未達到試驗設(shè)計目標(biāo)［19］。因此，其臨床廣泛應(yīng)用仍待進一步臨床驗證的結(jié)果。2011年，Patel等［20］報道顱內(nèi)電刺激也可以降低頑固性高血壓；1例55歲男性缺血性腦卒中合并頑固性高血壓（合并使用包括利尿劑在內(nèi)的四種降壓藥物）、高膽固醇血癥患者，卒中后偏身疼痛，選擇性電極刺激腹外側(cè)灰質(zhì)和腦室周圍灰質(zhì)區(qū)域，可產(chǎn)生非疼痛緩解的血壓降低和周圍血管擴張，降壓效果可持續(xù)33個月；其機制可能與改善腦灌注和調(diào)節(jié)自主神經(jīng)有關(guān)。提示中樞自主神經(jīng)調(diào)節(jié)對控制頑固性高血壓是值得探索一種方法。但相關(guān)系統(tǒng)臨床研究尚到未見報道。

3 腎臟交感神經(jīng)阻斷與高血壓治療

腎臟交感傳出神經(jīng)發(fā)自胸腰交感神節(jié)干，末梢分布至腎小球、腎小球旁器和腎小管，特別是近曲小管和髓襻；腎臟傳入神經(jīng)接受機械及化學(xué)感受器發(fā)出的刺激，通過中樞交感系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓。20世紀(jì)70年代許多學(xué)者在不同實驗高血壓模型（遺傳性、鹽敏感性、肥胖型、腎動脈性高血壓）上探索腎交感神經(jīng)阻斷方法，外科結(jié)扎、腎動脈離斷吻合、腎臟神經(jīng)剝離等均顯示阻斷雙側(cè)腎區(qū)交感神經(jīng)可以有效降低血壓，進一步證實腎交感神經(jīng)與高血壓密切相關(guān)［21］。組織學(xué)研究明確腎動脈腎臟交感神經(jīng)自管腔內(nèi)壁向四周放散分布，主要分布在管腔中層，內(nèi)管腔壁外2.0 mm內(nèi)交感神經(jīng)分布占總數(shù)的90.5%［22］。腎動脈交感神經(jīng)分布為經(jīng)腔內(nèi)腎動脈交感神經(jīng)阻斷提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。阻斷腎臟交感傳出神經(jīng)，可抑制腎小管對鈉的重吸收及腎素分泌；阻斷腎臟交感傳入神經(jīng)，抑制腎交感神經(jīng)對下丘腦的反射刺激，進而抑制包括腎臟在內(nèi)的全身交感神經(jīng)的活性。

近年來，人們探討經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)（renal sympathathetic denervation，RSD）的臨床研究。腎動脈交感神經(jīng)消融可以選擇性阻斷腎臟交感神經(jīng)，避免對腹部其他臟器神經(jīng)損傷，也避免了內(nèi)臟交感神經(jīng)切除帶來的副作用。2007年，澳大利亞學(xué)者Krum［23］首先報道一組頑固性高血壓RSD非隨機隊列研究；45例術(shù)后1、3、6、12個月血壓分別下降14／10、22／11、22／10、26／11 mm Hg，術(shù)后30天18例腎動脈造影，1例出現(xiàn)腎動脈夾層，初步確定其治療效果和安全性。隨后Krum等［23］組織澳大利亞和歐洲5個研究中心參加的隊列研究（HTN-1 trial），采用經(jīng)導(dǎo)管腎動脈交感神經(jīng)消融治療頑固性高血壓，結(jié)果術(shù)后即刻及術(shù)后3、6、9、12個月血壓分別降低14／10、21／10、22／11、24／11、27／17mm Hg，降壓效果持續(xù)穩(wěn)定；隨訪期間未出現(xiàn)消融相關(guān)的并發(fā)癥，證實治療的安全性和有效性。為進一步驗證RSD的作用，克服HTN-1試驗設(shè)計中無對照組及樣本量偏小的缺陷，Esler等［24］報道2009－2010年進行了多中心、隨機對照的HTN-2研究，研究共納入106例頑固性高血壓患者，其中藥物治療＋RSD 52例、單純藥物治療54例；在接受治療后，分別進行診室、家庭和24 h動態(tài)血壓檢測，診室血壓分別下降32／12和1／0 mm Hg（基礎(chǔ)血壓分別為178／96、178／97 mm Hg），6個月時消融治療組84%的患者收縮壓下降10 mm Hg或以上，單純藥物治療組只有35%達到此結(jié)果；消融組家庭血壓、24 h動態(tài)血壓分別分別下降20／12、11／7 mm Hg，而對照組血壓無明顯變化；隨訪2年未發(fā)現(xiàn)治療效果明顯減弱，也未發(fā)現(xiàn)消融治療相關(guān)并發(fā)癥；進一步證實治療方法的有效性和安全性。HTN-3是一項正在進行的多中心、前瞻性單盲對照研究，計劃在90個中心入選530例頑固性高血壓患者，2／3患者接受選擇性腎動脈消融，主要觀察終點為6個月診室血壓變化，隨訪3年以評價治療的遠期效果及安全性［25］。Brandt等［26］于2012年報道，46例合并左心室肥厚的頑固性高血壓患者行RSD，術(shù)后6個月與18例對照組比較，除血壓明顯降低外，其左心室質(zhì)量、左心室舒張功能及射血分數(shù)均有明顯改善。

有效控制血壓對減少心血管事件具有顯著的益處。過去30年，抗高血壓化合物的研發(fā)、應(yīng)用不斷完善，除受體阻滯劑外，其他作用于非腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物，包括作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等逐步應(yīng)用于臨床；但仍有部分高血壓患者的血壓得不到令人滿意的控制，各種有效控制高血壓的方法仍在不斷的探索中。非藥物治療措施之一——經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融在頑固性高血壓治療中的安全性和有效性得到初步確定，但其長期降壓療效和降低心血管死亡率方面的效果還需進一步觀察。

另外值得關(guān)注是此種治療的最佳適應(yīng)癥、操作方法的完善、消融治療與藥物治療對低危高血壓患者的療效比較，以及在合并其他交感神經(jīng)活性增加疾病中的應(yīng)用，例如有些研究者探討腎交感神經(jīng)消融是否對心房顫動、充血性心力衰竭、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合癥、肝硬化腹水、門脈高壓等全身交感神經(jīng)亢進疾病產(chǎn)生治療作用［27］。與其他治療方法的治療費用高、長期治療對副作用的擔(dān)憂、不便捷等方面，腎交感神經(jīng)消融或許對慢性、較難治療的疾病或許是一種簡單的治療手段。

交感神經(jīng)活性與高血壓發(fā)病及病情密切相關(guān)。抑制交感神經(jīng)活性可以降低高血壓患者的血壓。腎臟交感神經(jīng)主要分布在腎動脈中層及外膜，阻斷腎臟交感傳入神經(jīng)，可抑制腎小管對鈉的重吸收及腎素分泌；阻斷腎臟交感傳出神經(jīng)，通過抑制下丘腦的反射刺激抑制全身交感神經(jīng)的活性。經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融在頑固性高血壓治療的有效性和安全性得到初步認可，但其長期療效、對靶器官保護、與心血管病預(yù)后關(guān)系及最佳適應(yīng)癥、操作方法尚在進一步觀察和完善中。

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The renal sym pathetic denervation for resistant hypertension --the basic research and clinical application

FEIYuxing，ZHANG Rong，LIJing
（Heart Center，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

The patients with resistant hypertension is the special population with high risk of cardiovascular events.It is confirmed that the excitability of the sympathetic was related to the blood pressure positive.In the 50 s of last century，the splanchnicectomy and sympathectomy were used in the treatment of the resistant hypertension but the effectiveness and safety were not approved.In the 70s of last century，many researchers had proved that the interruption of the renal sympathetic could lower the blood pressure in different hypertension models.In 2007 the minimally invasive method，catheter-renal sympathetic denervation（RSD）was reported in treatment of the resistant hypertension.The blood pressure of the patients was reduced immediately after RSD and the results were maintained long term in most patients.The method was no severe complications related to the percutaneous technique and radio frequency ablation.The follow-up study had proved safety and efficacy with RSD.

Blood pressure；Resistant hypertension；Radio frequency ablation；Renal sympathetic denervation；Cardiovascular event

R544.1；R454.1

A

2095-3097（2014）01-0045-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.011

2013-07-11 本文編輯：馮 博）

100048北京，海軍總醫(yī)院心臟中心（費宇行，張 蓉，李 晶）