梁家榮 唐良秋 徐新 張社兵

骨橋蛋白在冠心病中作用的相關(guān)研究

梁家榮 唐良秋 徐新 張社兵

骨橋蛋白； 穩(wěn)定型心絞痛； 急性心肌梗死； 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； 預(yù)后

冠心病是心血管系統(tǒng)常見的疾病，其病理生理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，其發(fā)生發(fā)展直接影響冠心病的臨床過程。骨橋蛋白（osteoprotein，OPN）最初由礦化的骨基質(zhì)中分離，參與骨代謝，可介導(dǎo)骨組織細(xì)胞與骨基質(zhì)的連接，因此得名。近年來發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白作為一種重要的多功能糖蛋白，存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，由多種組織及細(xì)胞合成和分泌，如肺、骨、腎、肌肉、膀胱及血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞等。至今國(guó)內(nèi)外大量研究表明，在血管壁動(dòng)脈粥樣硬化處的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)OPN mRNA呈高表達(dá)狀態(tài)，這引起了許多學(xué)者對(duì)骨橋蛋白在冠心病中作用的研究興趣。

1 骨橋蛋白的分子結(jié)構(gòu)

OPN的相對(duì)分子質(zhì)量約為44 kDa，作為一種分泌型糖基化鱗蛋白，約含300個(gè)氨基酸殘基，其中大部分是天冬氨酸、絲氨酸和谷氨酸殘基。氨基酸序列分析顯示，骨橋蛋白分子含有1個(gè)RGD（Arg-Gly-Asp）細(xì)胞結(jié)合序列、1個(gè)鈣離子結(jié)合體點(diǎn)和2個(gè)肝素結(jié)合區(qū)。其小RGD序列是骨橋蛋白分子發(fā)揮黏附功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，具有高度保守性，如果變異或缺失，將喪失促黏附功能。結(jié)構(gòu)分析證實(shí)，OPN多肽鏈的二級(jí)結(jié)構(gòu)中含有8個(gè)α螺旋和6個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)，高度保守的RGD基元兩端各有1個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)。OPN主要通過兩種機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞信號(hào)分子的作用。一是以分子內(nèi)的RGD基元與整合蛋白（integrin）家族的分子結(jié)合，其主要配體為B3整合蛋白；二是與細(xì)胞表面黏附性糖蛋白CD44以非RGD依賴的方式結(jié)合。這兩種結(jié)合方式均通過激活細(xì)胞內(nèi)的特異性信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)而介導(dǎo)細(xì)胞黏附、遷移和增殖。另外，骨橋蛋白還有一個(gè)有意義的結(jié)構(gòu)特征是：在RGD序列附近區(qū)域（離RGD序列僅有6個(gè)氨基酸殘基）存在凝血酶裂解位點(diǎn)，能被凝血酶裂解成大小不同的一個(gè)氨基末端片段和一個(gè)羧基末端片段。

2 骨橋蛋白的表達(dá)及調(diào)控

2.1 概述 骨橋蛋白在多種組織均可表達(dá)，如骨、腎、肺、肝、膀胱等。不同細(xì)胞類型也能表達(dá)OPN，如血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和殺傷（NK）細(xì)胞亞群等。骨橋蛋白也存在于正常的體液，如血清、乳汁、尿液，尿結(jié)石和多種腫瘤細(xì)胞也能高表達(dá)OPN[1]。此外，OPN在重構(gòu)組織和炎癥部位中也可出現(xiàn)高表達(dá)。大量研究表明，OPN能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞向炎癥部位趨化、黏附及移行，表明其參與了組織修復(fù)及炎癥的過程[2,3]。Xie等[4]、Zhang 等[5]、Sodhi等[6]、Palaniyappan 等[7]的相關(guān)研究表明，OPN在體內(nèi)受致炎因子、骨激素、鈣調(diào)節(jié)相關(guān)激素、細(xì)胞因子、雌激素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等多種因素調(diào)控，具體如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β （TGF-β）、甲狀旁腺素、成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、上皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGFB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、尿苷三磷酸（UTP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、脂多糖（LPS）、一氧化氮（NO）、骨激素、雌激素等。此外，機(jī)體高糖及低氧狀態(tài)均可刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）表達(dá)OPN。Myers等[8]和Zhang等[9]研究OPN在腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，OPN能夠介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互影響，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖致新生血管床的形成。

2.2 OPN在心血管系統(tǒng)中的表達(dá)及調(diào)控 在心血管系統(tǒng)，OPN主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。Giachelli等[10]的早期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OPN能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞、外膜細(xì)胞的遷移，認(rèn)為OPN是血管損傷修復(fù)的始動(dòng)因素之一。Giachelli通過克隆血管新生內(nèi)膜生成有關(guān)基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)血管損傷后2～7天，平滑肌細(xì)胞中OPNm-RNA表達(dá)增高；損傷4周后，血管內(nèi)膜增厚明顯減緩，平滑肌細(xì)胞降至最低，同時(shí)OPN表達(dá)也明顯降低。這一現(xiàn)象說明OPN有可能參與血管新生內(nèi)膜生成。Veinot等[11]的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為OPN不僅能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞的遷移，還促進(jìn)其與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，為血管新生內(nèi)膜的形成奠定基礎(chǔ)。

原位雜交免疫組織化學(xué)和Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，不僅粥樣硬化和再狹窄病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)骨橋蛋白mRNA呈高表達(dá)狀態(tài)，而且細(xì)胞外基質(zhì)中的骨橋蛋白含量也明顯升高。OPN在無狹窄、無損傷的血管壁中幾乎不表達(dá)，而在動(dòng)脈粥樣硬化或血管成形術(shù)后再狹窄的血管中大量表達(dá)，這已經(jīng)得到許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。近年來亦有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)OPN存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用[12]。Romano等[13]的研究表明，粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞均可合成OPN，其通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，在PCI術(shù)后再狹窄的過程中發(fā)揮重要作用。

3 骨橋蛋白與冠心病治療的臨床研究

3.1 OPN與藥物治療的研究 基于以上基礎(chǔ)，樊清波等[14]通過對(duì)AMI后12小時(shí)內(nèi)擬行急診PCI治療的患者，分別予低劑量（10 mg）、中劑量（20 mg）和高劑量（40 mg）阿托伐他汀，研究不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死急診行PCI患者血清骨橋蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量組AMI患者血清OPN含量不同，高劑量阿托伐他汀能顯著降低血清OPN含量，與任霖和唐海燕[15]的研究一致。張玉玲等[16]將心肌梗死后24小時(shí)存活大鼠隨機(jī)分為鹽水組、厄貝沙坦組和假手術(shù)組，分別于心肌梗死后4周測(cè)定心功能及心肌組織骨橋蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后大鼠心肌組織出現(xiàn)大量骨橋蛋白表達(dá)，厄貝沙坦治療顯著抑制心肌梗死大鼠骨橋蛋白的表達(dá)，并能改善心肌的纖維化，改善心臟功能，故認(rèn)為這可能是其抗左心室重構(gòu)作用的機(jī)制之一。

3.2 OPN與冠脈病變程度的研究 李曉濤等[17]入選住院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者70例（冠心病組），非冠心病患者30例（對(duì)照組），并根據(jù)其冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)又將冠心病組分為1支病變亞組（n=24）、2支病變亞組（n=21）和3支病變亞組（n=25），分別比較冠心病和非冠心病患者以及冠心病患者3亞組之間血漿骨橋蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠心病組患者血漿骨橋蛋白水平明顯高于對(duì)照組（P<0．05）；冠心病組不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)亞組間兩兩比較，血漿骨橋蛋白水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05），多元線性回歸分析顯示，不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)間的血漿骨橋蛋白水平差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05）。由此推斷，冠心病患者血漿骨橋蛋白水平明顯升高，與冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度密切相關(guān)，這與國(guó)外大多數(shù)學(xué)者研究一致[18-21]。Coskun等[22]進(jìn)一步將冠心?。–HD）患者分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛組、非ST段抬高型心肌梗死組兩組，檢測(cè)兩組患者血漿OPN水平，并與對(duì)照組（非CHD組）進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿中OPN的濃度，穩(wěn)定型心絞痛組患者高于非CHD組，不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型MI組患者高于穩(wěn)定型心絞痛組。此結(jié)果也表明，血漿OPN的濃度與CHD病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

在OPN與冠脈鈣化的研究中，賀兆發(fā)等[23]根據(jù)64層螺旋CT冠脈造影結(jié)果連續(xù)入選65例患者，分為冠脈鈣化（CAC）組（37例）和非冠脈鈣化（UCAC）對(duì)照組（28例），通過測(cè)定血清OPN水平，探討OPN是否為冠脈鈣化（CAC）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)分析顯示，年齡、超重、睡眠質(zhì)量差、不良飲食習(xí)慣等是CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血清OPN水平與LDL-C、超重、年齡、糖尿病、缺乏運(yùn)動(dòng)等相關(guān)。這說明降低OPN水平可以減輕冠脈鈣化，減慢其發(fā)展。此后賀兆發(fā)等[24]對(duì)確診CAC患者用受試者工作特征曲線（ROC）對(duì)OPN水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CAC患者血清OPN水平比非CAC患者明顯升高，血清OPN≥32μg/L對(duì)CAC診斷有指導(dǎo)意義。

3.3 OPN對(duì)冠心病危險(xiǎn)分層及預(yù)后的研究Minoretti等[25]入組799例穩(wěn)定型心絞痛或冠脈造影（CAG）診斷為CHD的患者，檢測(cè)其血清OPN濃度，并做前瞻性研究，利用單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析及多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估其與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果表明，血清OPN濃度為心血管病事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能參與了穩(wěn)定型心絞痛患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。劉鵬等[26]應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定穩(wěn)定型心絞痛患者血清OPN水平界值，根據(jù)該值將患者危險(xiǎn)分層，分為高危組和低危組。結(jié)果血漿OPN水平危險(xiǎn)分層的最佳界值取403 ng/ml，其敏感性78.6%，特異性90.9%。高危組預(yù)后情況較低危組更差。說明根據(jù)血漿OPN水平對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者危險(xiǎn)分層的最佳界值為403 ng/ml，是較可靠的生化指標(biāo)。崔言紅等[27]將冠心病組根據(jù)Gensini積分分為<20分組、20分組和>40分組，分析亦發(fā)現(xiàn)三組間骨橋蛋白水平明顯不同，隨著積分的增加，骨橋蛋白的含量也隨之增加。推斷血漿骨橋蛋白參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展，其含量可用來評(píng)估冠狀動(dòng)脈Gensini積分，能夠反映冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，可作為臨床判斷冠狀動(dòng)脈病變的檢測(cè)指標(biāo)。

在急性心肌梗死方面，于洪偉等[28]通過研究急性心肌梗死患者血清骨橋蛋白水平變化，發(fā)現(xiàn)AMI患者血清OPN峰值水平與cTnI、BNP峰值水平呈正相關(guān)，這為OPN作為AMI危險(xiǎn)分層及預(yù)后提供了理論依據(jù)。孟磊等[29]入選STEMI患者61例，另選健康對(duì)照63例，比較骨橋蛋白與臨床指標(biāo)、生化標(biāo)志物及STEMI 3個(gè)月后左心室重構(gòu)指標(biāo)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)STEMI患者入院即刻血漿骨橋蛋白即明顯升高，至第3天達(dá)到峰值；且相關(guān)分析顯示，骨橋蛋白與年齡呈弱正相關(guān)，與STEMI 3個(gè)月后左心室收縮末容積指數(shù)呈弱正相關(guān)，與3個(gè)月時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)呈弱負(fù)相關(guān)。但隨訪研究未發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白水平與患者發(fā)生死亡、再梗死、腦卒中、再次血運(yùn)重建、因心力衰竭住院等心臟事件相關(guān)。此研究認(rèn)為，OPN作為STEMI患者的預(yù)后評(píng)估，尚未有足夠證據(jù)，這與Bjerre等[30]和Okyay等[31]的結(jié)果不一致。

4 結(jié)語(yǔ)

OPN通過促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管形成、血管平滑肌細(xì)胞移行和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)降解等影響冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致臨床心血管不良事件的發(fā)生。最近有相關(guān)資料揭示，CD4 T表達(dá)的OPN與血漿OPN可反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，OPN的高表達(dá)與心力衰竭程度呈正相關(guān)，并有可能成為評(píng)價(jià)心力衰竭的新指標(biāo)[32,33]。OPN在冠狀動(dòng)脈鈣化、粥樣硬化和PCI術(shù)后血管再狹窄、心肌纖維化及心肌重構(gòu)中起重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)的改變，尤其是膠原沉積的增加為冠心病患者心肌纖維化關(guān)鍵性的病理改變，OPN通過促進(jìn)膠原沉積及血管緊張素受體表達(dá)加速心肌梗死后心臟重構(gòu)進(jìn)程[34]。國(guó)內(nèi)外有少部分研究人員將血清OPN水平應(yīng)用到冠心病患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)后評(píng)估，但結(jié)果尚未統(tǒng)一。OPN已經(jīng)被證實(shí)作為穩(wěn)定型心絞痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但OPN作為急性STEMI患者預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分級(jí)尚未見大型臨床試驗(yàn)報(bào)道。近年來隨著基因技術(shù)的發(fā)展，抑制損傷血管部位OPN基因的表達(dá)也將成為臨床上治療PTCA、PCI后再狹窄，防治動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓等引起血管重塑的一種新策略。其無論是作為預(yù)后評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或治療指導(dǎo)，均為我們提供了新的防治路徑。

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The relevant research on the role of plasma osteopontin in coronary heart disease

Osteopontin； Stable angina pectoris； Acute myocardial infarction； Risk evaluation； Prognosis

512000 廣東省韶關(guān)市，粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

唐良秋，E-mail：tlq_550488@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．07．018

R541.4

A

1672-5301（2014）07-0640－04

2014-04-30）