毛寶宏，楊麗萍，邱偉濤

(1.甘肅省婦幼保健院；2.甘肅省中醫(yī)院，蘭州 730050)

先天性心臟病簡稱先心病(congenital heart disease, CHD )，是指胚胎發(fā)育時期(懷孕初期2～3個月內(nèi))，由于心臟及大血管形成障礙，對心血管結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生的實際或潛在影響的一組先天畸形，是目前最常見的先天性畸形，也是引起嬰幼兒死亡的首要原因。目前先天性心臟病在我國的發(fā)病率約為4‰～8‰，其中有60%不到1歲死亡，流產(chǎn)和死胎中則高達10‰[1]，居出生缺陷之首，給家庭和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)現(xiàn)有研究可將先心病的病因分為三類：遺傳學(xué)病因、環(huán)境因素、遺傳與環(huán)境共同作用。但有文獻將第1和第3病因合稱為遺傳及遺傳相關(guān)因素[2]，其導(dǎo)致的先心病占此病總數(shù)的95%～98%，而單純有環(huán)境因素引起的先心病僅占2%～5%。本文就先心病的病因研究進展作一綜述。

1 遺傳及遺傳相關(guān)病因

1.1 染色體畸變 由染色體畸變所致的先天性心臟病約占4%～5%，包括染色體數(shù)目缺陷和染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體數(shù)目的異常乃至于微小的結(jié)構(gòu)畸變(如缺失、重復(fù)、易位等)均能造成多個基因的增加或缺少，產(chǎn)生的臨床效應(yīng)常表現(xiàn)為綜合征。因此，此類先心病除導(dǎo)致心血管系統(tǒng)畸形外，常伴有其它器官或系統(tǒng)的畸形。

1.1.1 21三體綜合征(Down syndrome) 又稱先天愚型，為常染色體異常綜合征，約92.5%的患者核型為47，XX(或XY)，+21，即具有三條21號染色體，其心血管受累的頻率為40%～50%[3-6]。國外相關(guān)報道顯示，其心臟畸形的類型主要有室間隔缺損、房間隔缺損、卵圓孔未閉、法洛四聯(lián)癥，心內(nèi)膜墊缺損，動脈導(dǎo)管未閉[6-8]。

1.1.2 18三體綜合征(Edwards syndrome) 常染色體異常綜合征，女嬰多于男嬰(3∶1)，出生體質(zhì)量輕(平均2 300 g)，30%死于出生后第1個月，50%死于第2 個月，存活1年以上者少于10%，平均壽命70 d，幸存者生長發(fā)育遲緩。該綜合征約80%的患者核型為47，+18，表型較為復(fù)雜，癥狀多達115種以上，99%～100%有先天性心臟病，主要為室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、右位心等[9-11]。

1.1.3 13三體綜合征(Patau syndrome) 常染色體異常綜合征，存活率低，多在嬰兒期夭折，平均壽命不到100 d。該綜合征約80%的患者核型為47，+13。臨床上，約80%的患者伴有先天性心臟畸形，主要為房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉，左心發(fā)育不全綜合征等。

1.1.4 22q11微缺失 22q11微缺失是已知的最常見的基因組異常綜合征，該復(fù)合微缺失綜合征包括DiGeorge綜合征、Velocardiofacial綜合征、圓錐動脈干異常面容綜合征等[12]，臨床上超過75%的患者伴有心血管畸形[13]，主要以法洛四聯(lián)癥、動脈導(dǎo)管未閉、永存動脈干、主動脈弓中斷等心臟錐干畸形以及室間隔缺損最為常見[14]。

1.1.5 Turner綜合征 又稱性腺發(fā)育不全綜合征，典型染色體核型為45，X，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/2 500，但在自發(fā)流產(chǎn)中的發(fā)病率為7.5%，表明多在胚胎期流產(chǎn)、死亡。國外文獻報道[15-16]，該綜合征患者中大約有20%～30%的患者伴有先天性心血管畸形，其中50%為心臟瓣膜病，包括主動脈瓣病變、二尖瓣病變等，也可見少數(shù)房間隔缺損患者。

1.1.6 貓叫綜合征(Cri-du-chat syndrome) 常染色體異常綜合征，在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/5萬，女性多于男性(6∶5)，國內(nèi)報道約30例左右[17]。大部分患兒可存活過兒童期，患者核型為46，XX(或XY)，del(5)(p15.1)，即5號染色體斷臂部分缺失。50%合并先天性心臟病或其他畸形，主要為室間隔缺損、房間隔缺損等[18-20]。

除此之外，由染色體畸變導(dǎo)致的先天性心臟病還包括Wolf-Hirschhorn綜合征、Williams-Beuren綜合征、9三體綜合征、8嵌合三體綜合征、Klinefelter綜合征等。

1.2 單基因遺傳缺陷 由單基因突變導(dǎo)致的先心病約占3%，引起心臟發(fā)育異常的單一基因突變會同時影響多個器官結(jié)構(gòu)的發(fā)育，患者通常表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)畸形的綜合征。如常染色體顯性遺傳方式的Holt-Oram綜合征、Noonan綜合征、Marfan綜合征，常染色體隱性遺傳方式的Ellis-Van綜合征。

1.2.1 Holt-Oram綜合征(Holt-Oram syndrome，HOS) HOS又叫心-手綜合征，屬于常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/10萬。臨床主要表現(xiàn)為先天性心臟缺損合并上肢畸形，心血管畸形約占60%～70%，最常見的是房間隔缺損和室間隔缺損，其次是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和心肌病[21]。Li等[22]和Basson等[23]對HOS家系和散發(fā)HOS病人及其父親進行了突變檢測，研究證實了HOS是由TBX5基因發(fā)生錯義突變、移框突變等引起。

1.2.2 Marfan綜合征(Marfan syndrome，MFS) MFS是一種主要表現(xiàn)為眼、骨骼和心血管系統(tǒng)畸形的全身性結(jié)締組織病。心血管系統(tǒng)的病變主要包括主動脈瓣關(guān)閉不全、主動脈夾層動脈瘤[24]。近二十年，MFS分子遺傳學(xué)病因的研究表明MFS主要是由原纖蛋白-1(FBN-1)基因突變引起，最近有研究顯示在未攜帶FBN-1突變的MFS患者中發(fā)現(xiàn)了編碼TGF-β受體2(TGFBR2)和TGF-β受體1(TGFBR1)基因突變，從而使MFS發(fā)病機制的研究取得了新的突破[25-26]。

1.3 多基因遺傳缺陷 人類許多遺傳性狀或疾病不是由一對等位基因決定的，而是由多對等位基因的微效作用及累積效應(yīng)所致，同時受到環(huán)境因素的影響，也就是說遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性，有遺傳易感性的個體能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，這種遺傳方式稱為多基因遺傳，或多因子遺傳。由多基因遺傳導(dǎo)致的先天性心臟病占全部病例的90%以上，臨床上多為心血管畸形不伴有其他畸形。目前研究表明，先天性心臟病中房室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、主動脈狹窄等均屬于多基因遺傳。

2 環(huán)境因素

2.1 宮內(nèi)感染 通過流行病學(xué)調(diào)查、疫苗的干預(yù)及分子學(xué)檢測證實 ，孕早期母親感染風(fēng)疹病毒(RV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)及弓形體(TOX)均可導(dǎo)致心血管損害和畸形[27]。此外，國內(nèi)外文獻報道柯薩奇B組病毒、人細(xì)小病毒B19、單純皰疹病毒、流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘-袋裝皰疹病毒、?？刹《?、梅毒密螺旋體和支原體等均是導(dǎo)致先心病的可能因素。宮內(nèi)感染主要通過以下機制發(fā)揮作用，① 病原體對受感染細(xì)胞的直接損傷作用；② 病原體干擾心血管細(xì)胞的分裂、分化；③ 免疫復(fù)合物的作用；④ 感染發(fā)熱的致畸作用。

2.2 藥物因素 流行病學(xué)研究顯示孕早期母親使用藥物，如黃體酮、三嗅片、穿山甲、呋喃丹啶、慶大霉素、磺胺、病毒靈、痢特靈、乙醇、抗驚厥藥、鋰劑、外源性的雌激素、阿司匹林、鎮(zhèn)靜止吐藥、四環(huán)素類藥物、治不孕藥、避孕藥等，均會增加子代發(fā)生先天性心臟病的風(fēng)險[28]。

2.3 物理化學(xué)接觸 文獻報道，父母親平常職業(yè)和母孕早期有害物理、化學(xué)物質(zhì)接觸，如苯、二硫化碳、農(nóng)藥、氨水、二甲苯、汽油、鉛、塑料、染色、油漆或印刷、輻射等，子代先天性心臟病發(fā)生的風(fēng)險均會增加[29-30]。

3 其他因素

父母親繼往慢性病史與子代先天性心臟病的發(fā)生存在一定的關(guān)系，如糖尿病、高血壓、癲癇病和苯丙酮尿癥等。父母親生活習(xí)慣以及保健意識也是影響子代先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險因素，如長期大量飲酒、吸煙、婚前檢查、婦科檢查、知孕周數(shù)、母親先兆流產(chǎn)史等。

4 展 望

近十余年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新，先天性心臟病病因研究有了極為迅速的發(fā)展，但由于先心病遺傳機制的復(fù)雜性，目前的動物實驗和流行病學(xué)調(diào)查只能推測出常見的先心病可能的致病因素，其如何導(dǎo)致心臟畸形仍不清楚，進一步深入研究其發(fā)病機制對先心病的預(yù)防治療具有重要意義。未來新的研究方法與技術(shù)的探索與日漸成熟定會為先心病的研究帶來新突破。

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