段婉瑩，王擁軍

卒中是50歲以上人群的第三大疾病死亡原因，是全世界范圍內(nèi)造成疾病負(fù)擔(dān)的第六大疾病[1]，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。在中國(guó)，估計(jì)每年有超過(guò)200萬(wàn)的新發(fā)卒中事件發(fā)生，其中大約有65%為缺血性卒中事件[2-3]。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，大量研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的復(fù)雜結(jié)構(gòu)是缺血性卒中事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。動(dòng)脈粥樣硬化最早期即有新生血管生成[5]，它們可以促進(jìn)粥樣硬化病變的發(fā)展，誘發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生。

1 動(dòng)脈粥樣硬化性疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是全身性疾病，由于血管壁的慢性炎癥、退行性和增生性疾病，導(dǎo)致管壁增厚變硬，逐漸失去彈性、出現(xiàn)管腔縮小等病變，主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的大型彈力型動(dòng)脈和中型彈力型動(dòng)脈[6]。動(dòng)脈粥樣硬化不僅是心、腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)和始動(dòng)因素，更是導(dǎo)致急性缺血事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[7]。典型動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展主要經(jīng)歷脂紋（fatty streak）、纖維斑塊（fibrous plaque）、粥樣斑塊（atheromatous plaque）和繼發(fā)性病變4個(gè)階段，其中，繼發(fā)性病變又包括斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂、血栓形成、鈣化、動(dòng)脈瘤形成等在纖維斑塊和粥樣斑塊基礎(chǔ)上發(fā)生的繼發(fā)性改變[8-9]。

2 頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊

近年來(lái)，大量研究對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生機(jī)制、成分、穩(wěn)定性及防治等內(nèi)容進(jìn)行了探討，廣泛認(rèn)為不穩(wěn)定的易損斑塊是心腦血管疾病的主要病理生理基礎(chǔ)[7]。發(fā)表于The New England Journal of Medicine的一項(xiàng)系列研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化病變是卒中和急性冠狀動(dòng)脈事件的重要危險(xiǎn)因素之一[10]。在缺血性腦血管病患者中，76.2%存在單側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化病變，58.2%存在雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化病變[11]。針對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重病變進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)等外科治療可以大幅度降低腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。以往的一些研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所導(dǎo)致的管腔狹窄、血流動(dòng)力學(xué)改變是缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)標(biāo)志[13]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄繼發(fā)遠(yuǎn)端血流量減少引起缺血性卒中的發(fā)生率并不高[14]，單純以頸動(dòng)脈狹窄程度來(lái)預(yù)測(cè)缺血性卒中事件的發(fā)生缺乏足夠充分的證據(jù)。與此同時(shí)，多項(xiàng)研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組成成分與腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)[7，15]。因此，監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)斑塊的形態(tài)學(xué)變化可能比管腔的狹窄程度具有更高的臨床價(jià)值。

頸動(dòng)脈粥樣硬化引起缺血性卒中的病理機(jī)制主要為易損斑塊破裂脫落的栓子栓塞顱內(nèi)血管或頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的低灌注[16]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）根據(jù)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)將頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分為Ⅰ～Ⅷ型。Ⅰ～Ⅱ型：管壁厚度接近正常，管壁無(wú)鈣化；Ⅲ型：內(nèi)膜彌漫增厚或小的無(wú)鈣化偏心性斑塊；Ⅳ～Ⅴ型：含有較大的壞死脂核、覆有纖維帽的斑塊，可伴少量鈣化；Ⅵ型：斑塊表面潰瘍，或斑塊內(nèi)出血、血栓形成；Ⅶ型：鈣化斑塊；Ⅷ型：無(wú)脂質(zhì)核的纖維斑塊，可伴有少量鈣化。其中Ⅳ～Ⅷ型斑塊為易損斑塊。易損斑塊的主要病理學(xué)特點(diǎn)包括[17-20]：①有比較大的脂質(zhì)核心，一般大于斑塊體積的40%，多為偏心性；②比較薄的纖維帽（厚度＜250 μm）；③大量炎癥細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞和激活的T淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)；④平滑肌細(xì)胞數(shù)量和膠原含量明顯減少；⑤斑塊內(nèi)出血、新生血管形成及表面潰瘍。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，新生血管可以促進(jìn)粥樣硬化病變的發(fā)展[21]，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生，是斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一[22-23]。

3 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管

近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)有病理性新生血管形成[24-26]。斑塊內(nèi)新生血管的形成可能是對(duì)血管壁缺血、損傷、炎癥修復(fù)所產(chǎn)生的一種自身反應(yīng)，與缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、藥物、機(jī)械因素以及一些血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，是外界環(huán)境因素和內(nèi)在多基因調(diào)控異常共同作用的結(jié)果[22]。研究證實(shí)，斑塊內(nèi)新生血管與炎癥、纖維帽厚度、脂核大小一樣，是斑塊破裂的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且目前被認(rèn)為是斑塊破裂的最有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]。早在1984年，Barger等[5]就已經(jīng)注意到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與內(nèi)膜血管生成之間存在相關(guān)性，正常動(dòng)脈滋養(yǎng)血管網(wǎng)只存在于外膜及中膜的外1/3，而在動(dòng)脈粥樣硬化的血管中，這個(gè)血管網(wǎng)更加豐富并一直延伸至內(nèi)膜。1999年Chen等[28]根據(jù)AHA對(duì)粥樣病灶的病理分型，分析了動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)膜新生血管的發(fā)生率，結(jié)果表明Ⅰ型新生血管發(fā)生率為31%，Ⅱ型為42%，Ⅲ型為66%，Ⅳ型為72%，Ⅴ型為79%，Ⅵ型則為100%。從研究結(jié)果可以看出，在動(dòng)脈粥樣硬化最早期即有新生血管的生成，同時(shí)隨著病變從Ⅰ型到Ⅵ型進(jìn)展，新生血管的檢出率相應(yīng)增加，這說(shuō)明新生血管與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。斑塊內(nèi)新生血管是僅由簡(jiǎn)單的內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，缺乏緊密連接，基底膜連續(xù)性中斷，周圍沒有支撐的結(jié)締組織，血管管壁發(fā)育不完善，血管脆性大，容易破裂出血，誘發(fā)斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，從而引起急性缺血事件的發(fā)生[29]。除了自身結(jié)構(gòu)的影響因素之外，斑塊內(nèi)新生血管還可以通過(guò)以下途徑影響斑塊的穩(wěn)定性：①新生血管是血脂沉積于斑塊局部的重要通道之一。在動(dòng)脈粥樣病變晚期，即使在厚纖維帽覆蓋的情況下，通過(guò)此通道斑塊內(nèi)脂質(zhì)積聚仍可繼續(xù)進(jìn)行，最終形成大的脂質(zhì)核心使斑塊變得不穩(wěn)定。②斑塊內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)的黏附分子促使各種炎癥細(xì)胞在病變部位聚集活化，活化的單核/巨噬細(xì)胞還可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，削弱纖維帽結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致斑塊易破裂[30]。

4 斑塊內(nèi)新生血管的相關(guān)檢查技術(shù)

理想的動(dòng)脈粥樣硬化病變的檢查方法除了能提供動(dòng)脈管腔直徑和狹窄程度等信息外，還應(yīng)能準(zhǔn)確反映斑塊的構(gòu)成成分和表面形態(tài)學(xué)特征。目前，對(duì)不穩(wěn)定斑塊的影像學(xué)檢查主要包括超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI及放射性核素顯像等，斑塊內(nèi)新生血管的相關(guān)檢查技術(shù)仍并不完善[31]。近年來(lái)，CT、MRI和超聲顯像技術(shù)等不斷發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床。高分辨MRI等影像技術(shù)可以為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷提供大量的解剖信息，一些新技術(shù)還可以對(duì)斑塊內(nèi)的新生血管進(jìn)行評(píng)估。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI除可對(duì)組織微循環(huán)灌注顯像外，亦可評(píng)估組織微血管結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)（例如微循環(huán)、灌注及毛細(xì)血管通透性），但是動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI灌注強(qiáng)度的定量值不僅反映斑塊內(nèi)新生血管中造影劑強(qiáng)度，也同時(shí)包括了彌散至細(xì)胞外基質(zhì)中的造影劑，從而引起對(duì)斑塊內(nèi)的新生血管密度的過(guò)度評(píng)估，若將該定量指標(biāo)應(yīng)用于臨床，還需進(jìn)行一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)得出其可靠的校正系數(shù)[32-33]。靶向微氣泡超聲可利用造影劑微氣泡作為血管內(nèi)示蹤劑實(shí)時(shí)追蹤并顯示斑塊內(nèi)新生微小血管，根據(jù)增強(qiáng)情況對(duì)斑塊的易損性進(jìn)行可視化定量評(píng)估，但尚不能夠清晰地表現(xiàn)新生血管的解剖形態(tài)及周圍成分特征[34]。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）是近10年發(fā)展起來(lái)的一種非接觸、高分辨率層析和生物顯微鏡成像設(shè)備，它可以利用近紅外線及光學(xué)干涉原理對(duì)新生血管內(nèi)橫斷面進(jìn)行成像，也可以量化評(píng)估粥樣硬化斑塊內(nèi)的局部組織變形程度[35-36]。近年來(lái)，一些研究通過(guò)結(jié)合影像技術(shù)和數(shù)字圖形成像技術(shù)，直觀地呈現(xiàn)出包括新生血管在內(nèi)的斑塊各部分受力大小，并且可以動(dòng)態(tài)觀察到各組分隨著血壓變化對(duì)整個(gè)斑塊生物力學(xué)環(huán)境及穩(wěn)定性的影響，Teng等[37]基于此研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管與斑塊內(nèi)出血及其穩(wěn)定性相關(guān)。目前，由于技術(shù)方法尚未成熟、設(shè)備條件的限制、掃描所需時(shí)間較長(zhǎng)等原因，這些新型技術(shù)還未在臨床上得到普及。

5 斑塊內(nèi)新生血管的治療

新生血管的形成可以促使斑塊進(jìn)一步發(fā)展并增加斑塊的不穩(wěn)定性，因此，斑塊內(nèi)新生血管的治療是減緩頸動(dòng)脈硬化斑塊形成發(fā)展以及預(yù)防缺血性卒中事件發(fā)生的有效措施。Wilson等[38]在動(dòng)物模型上證實(shí)，血管生成抑制藥物可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化病灶內(nèi)新生血管的形成，減緩斑塊的發(fā)展。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)300多個(gè)潛在的血管生成抑制劑，其中80種已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，它們的作用機(jī)制為：①抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；②抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生；③抑制內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體的信號(hào)傳遞；④抑制MMPs的活性等。2種或2種以上作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)揮更好的治療效應(yīng)[39]。此外，他汀類藥物除了明顯的降脂作用，還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、黏附，減少動(dòng)脈粥樣硬化病變中病理性新生血管的形成，同時(shí)可以減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)以及MMP-2、MMP-9等MMPs的分泌，從而使斑塊更趨于穩(wěn)定。

綜上所述，斑塊內(nèi)新生血管是在動(dòng)脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上發(fā)生的，并且可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成和發(fā)展。目前，斑塊內(nèi)新生血管在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，進(jìn)一步研究新生血管的發(fā)生機(jī)制及其病理生理意義，同時(shí)積極尋求相應(yīng)治療方法，有利于更好地認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化疾病，更有效地預(yù)防缺血性卒中事件的發(fā)生。相信隨著研究的不斷深入和輔助檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，將會(huì)在今后發(fā)展出更多無(wú)創(chuàng)、方便、準(zhǔn)確的檢查方法用于腦血管病的篩查和臨床患者的治療中，并且及時(shí)識(shí)別頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊早期形成、發(fā)展變化，全面準(zhǔn)確評(píng)估腦血管病的發(fā)生、療效和預(yù)后。

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