劉嘉琦 劉森 吳南 邱貴興 吳志宏

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

TBX6基因與先天性脊柱畸形的研究進(jìn)展*

劉嘉琦 劉森 吳南 邱貴興 吳志宏**

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

先天性 脊 柱畸形（congenital vertebral malformations，CVM）是一類(lèi)嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的疾病，臨床上可表現(xiàn)為先天性脊柱側(cè)凸、脊柱后凸等，患者可有頸背痛、呼吸衰竭、活動(dòng)能力下降等表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可喪失勞動(dòng)能力，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。有報(bào)道稱(chēng)其發(fā)病率為 0.5～1.0/1000 個(gè)新生兒[1]，但很多 CVM 患者并無(wú)臨床表現(xiàn)而未被發(fā)現(xiàn)，因而真實(shí)比例可能不限于此[2]。在臨床上，CVM 既可作為單獨(dú)畸形出現(xiàn)，也可合并有腎、心、脊髓等其他臟器畸形，還有一些綜合征包含有 CVM，常見(jiàn)的有：Klippel-Feil綜合征（表現(xiàn)為短頸畸形、后發(fā)際低、頸椎融合等），Alagille 綜合征（表現(xiàn)為累及肝、心、骨骼、眼睛和顏面等多器官的顯性遺傳性疾?。怪吖前l(fā)育不全（spondylocostal dysostosis，SCD，表現(xiàn)為侏儒，短軀干，多發(fā)的椎體和肋骨畸形），脊柱胸廓發(fā)育不全（spondylothoracic dystrophy，STD，表現(xiàn)為 SCD 基礎(chǔ)上合并有肋骨后部融合），Goldenhar綜合征（表現(xiàn)為眼球皮樣囊腫、耳畸形和脊柱畸形，偶見(jiàn)心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等的發(fā)育缺陷）和VACTERL綜合征（表現(xiàn)為脊柱畸形、肛門(mén)閉鎖、心臟畸形、食管氣管瘺、腎畸形、脛骨畸形和肋骨缺陷）等。臨床上常根據(jù) Hedequist等[3]提出的分型，將脊柱發(fā)育異常導(dǎo)致的脊柱畸形分為椎體形成障礙（半椎體、楔形椎和蝴蝶椎）、分節(jié)不良（椎體融合）和混合型 三 類(lèi) 。 近 來(lái) ICVAS（International Consortium for Vertebral Anomalies and Scoliosis）組織又根據(jù)脊柱畸形的表現(xiàn)和分子生物學(xué)特征提出了新的分型[4]，越來(lái)越多的研究著眼于CVM臨床表型與分子遺傳學(xué)改變間的關(guān)系，其中TBX6基因突變引起的CVM被越來(lái)越多的研究所關(guān)注。本文將對(duì)近年來(lái)TBX6基因與先天性脊柱畸形的基礎(chǔ)和臨床研究做一歸納總結(jié)，以期對(duì)CVM的病因?qū)W研究提供幫助。

1 先天性脊柱畸形的遺傳學(xué)研究基礎(chǔ)

CVM歸因于胚胎期的軸旁中胚層、體節(jié)或中軸骨發(fā)育異常。脊椎動(dòng)物胚胎的軸旁中胚層在發(fā)育特定時(shí)間由頭到尾斷裂成團(tuán)塊狀細(xì)胞團(tuán)的過(guò)程稱(chēng)為體節(jié)形成（somitogenesis），其發(fā)育過(guò)程受 Wnt、FGF 和Notch等信號(hào)通路調(diào)節(jié)，體節(jié)發(fā)育時(shí)間具有種系特異性，人類(lèi)發(fā)生的周期在受精后 8 h，體節(jié)在脊索和神經(jīng)管雙側(cè)，沿前后軸成對(duì)對(duì)稱(chēng)分布。每個(gè)體節(jié)最后發(fā)育成熟形成三層：生皮節(jié)、生肌節(jié)和生骨節(jié)，并在此基礎(chǔ)上分別衍生出真皮、骨骼肌和中軸骨，中軸骨發(fā)育為椎體。因此，在胚胎發(fā)育過(guò)程中任何對(duì)于軸旁中胚層、體節(jié)和中軸骨發(fā)育過(guò)程的影響都可能導(dǎo)致CVM[5]。

CVM的產(chǎn)生是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。早在1973年就有實(shí)驗(yàn)表明小鼠孕期暴露于苯妥英環(huán)境會(huì)增加子代 CVM 發(fā)生率，Giampietro 等[6]通過(guò)回顧和對(duì)比來(lái)自多中心的228例CMV患者和268例脊柱表型正?；騼H有微小側(cè)凸患者母方的孕期暴露因素，發(fā)現(xiàn)增加CVM患病率的首位因素為母方的胰島素依賴(lài)型糖尿病史或妊娠期糖尿病史，其次為雙胞胎，此外具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的暴露因素還包括吸煙、飲酒、抗驚厥藥物、缺氧、高溫環(huán)境或人工受精等，與之前的研究結(jié)論較一致，雖然這些因素與CVM發(fā)生相關(guān)性的定量研究尚未報(bào)道，但這可能提示CVM高危環(huán)境因素的預(yù)防可能成為重要的研究方向之一[7]。

CVM的遺傳模式尚無(wú)定論，但目前的研究支持多基因遺傳[8]。CVM 中 SCD 與 STD 的遺傳方式已有較明確報(bào)道。SCD主要特點(diǎn)為脊柱分節(jié)缺陷和肋骨畸形，患者常表現(xiàn)為身材矮小、脊柱側(cè)凸和呼吸功能受限，曾報(bào)道其遺傳模式大部分為常染色體隱性遺傳 ，相 關(guān) 的 基 因 包 括 DLL3[9]、MESP2[10]、LFNG[11]和HES7[12]，也有少數(shù)為常染色體顯性遺傳，有報(bào)道提出相關(guān)基因可能為 TBX6[13]；STD 臨床表現(xiàn)上較 SCD 更為嚴(yán)重，除SCD的表現(xiàn)外還具備后肋部融合，被稱(chēng)為“蟹足胸”（crab like thorax），目前僅有 MESP2 被報(bào)道與其相關(guān)[14]。CVM 多為散發(fā)，而且即使在一個(gè)家系中其致病基因也不盡相同，同一基因致病的患者表型也不相同，對(duì)散發(fā)家系的基因測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的與CVM 可 能 相 關(guān) 基 因 還 包 括 PAX1[15]、DLL3[16]、SLC35A3[17]和 T（Brachyury）[18]。其中，近年來(lái)越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道指出TBX6基因可能是CVM的重要致病基因之一。

2 TBX6基因的作用機(jī)制

TBX6 基因全稱(chēng)為 T-boχ 6，是 T-boχ家族的一員，T-boχ基因家族主要由具有保守的DNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子組成，在胚胎發(fā)育早期和器官形成中發(fā)揮重要作用，其突變可引起嚴(yán)重的先天畸形[19]，如：TBX1基因雜合性缺失可引起CATCH22綜合征（表現(xiàn)為心臟缺陷、異常面容、胸腺發(fā)育不良、腭裂、低鈣血癥和22號(hào)染色體缺失），TBX3 基因突變導(dǎo)致尺骨-乳房綜合 征（ulnar-mammary syndrome），TBX5 基 因 突 變 則引起心手綜合征（Holt-Oram syndrome）。TBX6 位于16p11.2，坐標(biāo)為 16[19]，其大小為 6095 bp，包含 8 個(gè)外顯子，其編碼一個(gè)436個(gè)氨基酸組成的蛋白，大小為47045 Da。TBX6 基因在小鼠基因組的同源基因是位于 7 號(hào)染色體的 Tbχ6 基因[20]。在斑馬魚(yú)基因組，盡管先前研究發(fā)現(xiàn)其tbχ6基因和小鼠Tbχ6基因在序列上有相似性，但 Ann 等[21]通過(guò)最大似然法比較序列與蛋白質(zhì)結(jié)果，推翻了前人的結(jié)論，提出斑馬魚(yú)12號(hào)染色體的 tbχ24 基因更可能是小鼠 Tbχ6 的同源基因，而tbχ6更可能為小鼠Tbχ16的同源基因。

Chapman 等[20]于 1996 年報(bào)道了小鼠 T-boχ家族的基因Tbχ6具有編碼DNA結(jié)合蛋白的功能。Tbχ6在小鼠發(fā)育過(guò)程的表達(dá)起始于 7.0 dpc 在胚胎卵圓柱（egg cylinder），對(duì)應(yīng)早期原條（primitive streak）呈線樣分布，在 7.5 dpc，Tbχ6 在原條尾端和原條周?chē)妮S旁中胚層表達(dá)，在 8.5 dpc，Tbχ6 開(kāi)始圍繞在尾端神經(jīng)板周?chē)谖捶止?jié)的原體節(jié)中胚層（presomitic mesoderm）表達(dá)，Tbχ6 在尾芽（tailbud）的表達(dá)持續(xù)至 12.5 dpc，在13.5 dpc 后檢測(cè)不到 Tbχ6 的表達(dá)。因此推測(cè) Tbχ6 在原條、尾芽和原體節(jié)中胚層的表達(dá)在發(fā)育中起重要作用。小鼠肋骨-脊柱畸形突變基因 Tbχ6rv是 Tbχ6 的等位基因[22]，該突變表現(xiàn)為椎體融合、肋骨融合及分叉。Chapman 等[23]于 1998 年在 Nature 發(fā)文報(bào)道了其制備的Tbχ6突變小鼠軸旁中胚層受到影響，證明了Tbχ6在體節(jié)形成調(diào)控中的作用。研究通過(guò)胚胎干細(xì)胞內(nèi)源性重組，敲除了 Tbχ6 起始的蛋氨酸等部分來(lái)建立 Tbχ6 突變等位基因 Tbχ6tm1Pa，Tbχ6/Tbχ6tm1Pa雜合子可以存活并且有生殖能力，在雜合子相互交配產(chǎn)生的94個(gè)后代中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)純合突變小鼠。在Tbχ6純合突變的小鼠胚胎中，E8.5就可以觀察到體節(jié)形成的異常，在 E9.5 和 E10.5 時(shí)出現(xiàn)尾牙增大并充滿未分化的間充質(zhì)細(xì)胞；軸旁組織沒(méi)有發(fā)育為體節(jié)而在神經(jīng)管兩側(cè)形成類(lèi)似神經(jīng)管的結(jié)構(gòu)。在增大的尾牙和異常體節(jié)中，體節(jié)形成標(biāo)志蛋白如 DLL1、paraχia 和Moχ-1 等均表達(dá)異常。在斑馬魚(yú)的研究中，van Eeden等[24]報(bào)道了突變體“fused somites”（fss）會(huì)出現(xiàn)整個(gè)體節(jié)的發(fā)育缺陷，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)體節(jié)的調(diào)控過(guò)程不依賴(lài) Notch 信號(hào)通路，其編碼的 T-boχ轉(zhuǎn)錄因子在PSM 發(fā) 育 中 起 重 要 作 用 ，Nikaido 等[25]將 其 命 名 為tbχ24，是 Tbχ6 在斑馬魚(yú)的同源基因。Yi等[26]與 Papapetrou 等[19]分別于 1999 年在人類(lèi)基因中找到 Tbχ6 的同源基因TBX6，兩者相似度達(dá)84%，并將其定位在16q11.2區(qū)域，并證實(shí)TBX6除在人類(lèi)胚胎發(fā)育過(guò)程中有小鼠發(fā)育過(guò)程類(lèi)似表達(dá)外，成年后還在很多組織（如睪丸）中持續(xù)低劑量表達(dá)。

目前對(duì)Tbχ6作用機(jī)制的研究主要集中于兩個(gè)方面：①轉(zhuǎn)錄因子Tbχ6 與 Soχ2 共同調(diào)節(jié)軸細(xì)胞向神經(jīng)管和軸旁中胚層的分化[27]；②Tbχ6 通過(guò)調(diào)節(jié) Notch 通路的 部分基因轉(zhuǎn)錄 ，通過(guò)影響下 游 Dll1、Mesp2 和Ripply2 基因的表達(dá)來(lái)影響脊柱的發(fā)育。

Takemoto 等[28]于 2011 年在 Nature 發(fā)表文章闡述了小鼠Soχ2基因依賴(lài)Tbχ6的調(diào)控決定軸向干細(xì)胞的命運(yùn)。在野生型小鼠胚胎內(nèi)，神經(jīng)發(fā)育的起始基因Soχ2的增強(qiáng)子N1在尾側(cè)外胚層兩側(cè)被激活，使得細(xì)胞保持在神經(jīng)板表層并維持 N1活性與 Soχ2 的表達(dá)。與此同時(shí)，將發(fā)育為中胚層的細(xì)胞激活 Tbχ6 并關(guān)閉增強(qiáng)子N1，隨后遷移至軸旁中胚層。在Tbχ6突變體內(nèi)，N1增強(qiáng)子在軸旁中胚層內(nèi)持續(xù)被激活，因而異位激活Soχ2并導(dǎo)致軸旁中胚層發(fā)育為神經(jīng)管。將N1增強(qiáng)子特異性突變引入該Tbχ6突變體胚胎后，避免了 Soχ2 的異位激活和其后神經(jīng)管的異常發(fā)育，這提示 Tbχ6 可能通過(guò) N1 增強(qiáng)子對(duì) Soχ2 的調(diào)控起作用。Tbχ6依賴(lài)的Wnt3a基因在軸旁中胚層受抑制也在此調(diào)解過(guò)程中起作用。對(duì)野生型小鼠軸旁中胚層轉(zhuǎn)入異常表達(dá)的Soχ2基因后，也得到了神經(jīng)管異位發(fā)育的結(jié)果。這與先前報(bào)道的斑馬魚(yú)模型中軸細(xì)胞向神經(jīng)干細(xì)胞和中胚層分化受Wnt信號(hào)通路調(diào)控過(guò)程非常相似[29]。

Tbχ6 基因突變也可通過(guò)異常調(diào)節(jié) Mesp2 和 Ripply2基因的表達(dá)導(dǎo)致 CVM。Tbχ6調(diào)節(jié) NOTCH信號(hào)通 路 的 直 接 靶 位 點(diǎn) 是 Dll1 基 因[30]，在 Wnt3a/betacatenin 信號(hào)通路的調(diào)控下，通過(guò)下調(diào) Tbχ6 基因?qū)е翽SM 中 NOTCH 通 路 的 相 關(guān) 成 分 Dll1、Ripply2 和Mesp2表達(dá)降低，突變小鼠表現(xiàn)為與NOTCH 通路成分突變導(dǎo)致的體節(jié)形成異常一致[31]。Tbχ6 直接結(jié)合Mesp2 基因上游轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域并調(diào)節(jié) Notch 信號(hào)通路 和 其后 Mesp2 在前體 節(jié)中胚 層前 部 的轉(zhuǎn) 錄[32]，而Mesp2 突 變引起 脊 柱畸形 早 有報(bào)道。 Whittock 等[33]對(duì)一個(gè) SCD 家系兩個(gè)患者該基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)其Mesp2 存在 4 bp 的 重 復(fù)突變，隨后 Cornier等[34]在 12個(gè)STD家系中發(fā)現(xiàn)10名患者存在Mesp2純和無(wú)義突變，3名患者存在雜合無(wú)義突變或錯(cuò)義突變。Tbχ6在Wnt3a 的調(diào)節(jié)下直接激活 Ripply2 在 PSM 頭側(cè)的轉(zhuǎn)錄，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí) Ripply2 突變可以引起中軸骨的分節(jié)障礙[35]。在斑馬魚(yú)的發(fā)育過(guò)程中，Tbχ6 的同源基因 tbχ24 在 PSM 通過(guò)直接結(jié)合 mespb 啟動(dòng)子激活其表達(dá)，mespb 是 Mesp2的同源基因，在體節(jié)邊界形成中發(fā)揮后者類(lèi)似作用。在頭側(cè)，Ripply1 通過(guò)改變 tbχ24 功能，并與后者一起抑制 mespb 表達(dá)，以實(shí)現(xiàn)頭尾分化[36]。

3 TBX6基因突變與先天性椎體畸形

關(guān)于TBX6基因可能引起脊柱發(fā)育畸形的臨床報(bào)道可以追溯到 Hernando 等[37]對(duì)一個(gè)合并有多發(fā)畸形新生兒的病例報(bào)告，該患兒出生后表現(xiàn)出半椎體（L1）、足內(nèi)翻、法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈閉鎖、單側(cè)腎發(fā)育不全（右腎）、隱睪、單側(cè)視網(wǎng)膜（右眼）和腭發(fā)育不良，最終于5個(gè)月時(shí)死亡。對(duì)其基因組進(jìn)行比較基因組 雜 交 檢 測(cè)（comparative genome hybridization, CGH），結(jié)果顯示 16p11.2 位置存在 5～20 Mb 的缺失，限于當(dāng)時(shí)研究水平，作者并未給出缺失區(qū)域和TBX6基因的位置關(guān)系和CVM可能的突變?cè)蜻M(jìn)行分析，但給后續(xù)研究提供了參考，接下來(lái)的4篇臨床報(bào)道證實(shí)了具有16p11.2突變的CVM可能與TBX6相關(guān)。

Shimojima 等[38]報(bào)道了 16p11.2 位置片段缺失的一 個(gè) 自 閉 癥 譜 系 障 礙（autism spectrum disorders, ASD）患者，患者為3周歲日裔男孩，除ASD外還伴有發(fā)育延遲，多發(fā)半椎體（T10，T12和L3），右側(cè)第12肋缺失，左側(cè)第12肋發(fā)育不全，腹股溝疝和睪丸鞘膜積液。利用aCGH對(duì)患者基因組進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患兒 16p11.2 位置上存在 593 kb 的缺失，雖然 16p11.2 突變和 ASD 相關(guān)性已有較多報(bào)道[39]，但大部分不伴有SCD。對(duì)該區(qū)域涉及基因進(jìn)行分析，僅有TBX6基因與脊柱發(fā)育相關(guān)，且該缺失位置完全覆蓋TBX6基因所在區(qū)域。進(jìn)一步通過(guò)熒光原位雜交對(duì)缺失區(qū)域進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)父母染色體進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其母親具有相同缺失，但文章卻未能提供其母親脊柱的表型，因而無(wú)法判斷患兒CVM是否是從母方遺傳。對(duì)另一條16號(hào)染色體TBX6基因編碼測(cè)序未發(fā)現(xiàn)突變，這與Ghebranious 等[40]的研究結(jié)果一致，他們對(duì) 50 例骶骨發(fā)育不全、Klippel-Feil綜合征和多發(fā)頸椎、胸椎畸形患者的TBX6編碼序列進(jìn)行測(cè)序也未發(fā)現(xiàn)任何TBX6突變。TBX6引起CVM致病的原因尚不清楚。

Fei等[41]采用候選基因關(guān)聯(lián)分析的研究策略，對(duì)比 127 例 漢族先 天性脊 柱側(cè)凸（congenital scoliosis，CS）患者和127例匹配了年齡與性別的正常漢族對(duì)照的 TBX6 基因兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms， SNPs） ， 結(jié) 果 顯 示 在 SNP1（rs2289292）位 點(diǎn) 含 有 A 等 位 基 因 和 SNP2 位 點(diǎn)（rs3809624）含有 G 等位基因者具有更高的CS 易感性（P 值分別為 0.017 和 0.033），SNP1G-SNP2A 對(duì)于避免 CS 的發(fā)生具有保護(hù)作用（P=0.045）。Shen 等[42]報(bào)道了一個(gè) 16p11.2 缺失的中國(guó) ASD 家系，先證者為12歲男孩，表現(xiàn)有ASD合并精神發(fā)育遲滯，房間隔缺損，脊柱側(cè)凸伴有多發(fā)半椎體（T7和L3），肢端肥大和貫通掌等身體畸形。通過(guò)對(duì)先證者本人、弟弟、父母和祖父母6人基因組進(jìn)行aCGH檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)先證者、其弟弟和其父親均存在 16p11.2 位置 606 kb 的缺失，該突變?yōu)樵谄涓赣H的新發(fā)突變，但在表型方面，先證者弟弟和父親除具有不同程度的自閉缺陷和社會(huì)化障礙外，并不具有脊柱和心臟等畸形。對(duì)該區(qū)域候選基因進(jìn)行分析，提示該缺失區(qū)域完全覆蓋了TBX6基因，進(jìn)一步對(duì)編碼鏈TBX6的測(cè)序并未發(fā)現(xiàn)任何致病性突變，通過(guò)比對(duì)先證者和其弟弟編碼鏈TBX6的SNP，發(fā)現(xiàn)二人該染色體來(lái)自母方不同16號(hào)染色體，且先證者 rs228 9292（A/G）位 SNP 為 A，而其弟弟和父 親 表現(xiàn)為 G，這 與 Fei等[41]先 前的結(jié) 論 較為一 致 。最近，Sparrow 等[13]報(bào)道了一個(gè) 3 代中 4 例 SCD 患者的馬其頓家系，患者為先證者、其父親、伯父和祖父，遺傳模式為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為半椎體形成和椎體融合引起的脊柱側(cè)凸和身材矮小，除每代均有SCD患者外，Ⅱ代還有6個(gè)嬰兒不明原因死亡。通過(guò)對(duì)該家系部分成員進(jìn)行全外顯子測(cè)序后，選擇與椎體發(fā)育相關(guān)的基因，進(jìn)行患者與非患者特異性比對(duì)，發(fā)現(xiàn)患者均存在 TBX6（c.1311A＞T）的雜合突變，該突變?yōu)榻K止缺失突變，而非患者均為野生型，因此推測(cè)TBX6單倍劑量不足可能為SCD致病原因。先前研究證實(shí)，Tbχ6 直接結(jié)合 Mesp2 基因上游轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域并調(diào)節(jié) Notch 信號(hào)通路和其后 Mesp2在前體節(jié)中胚層前部的轉(zhuǎn)錄。作者進(jìn)一步通過(guò)插入熒 光 素 驗(yàn) 證 基 因 的 Mesp2 基 因 來(lái) 對(duì) 比 TBX6 與TBX6stoploss的 功 能 ，結(jié) 果 顯 示 TBX6stoploss和 TBX6 對(duì)Mesp2 轉(zhuǎn)錄活性具有顯著差異（P＜0.001），將 TBX6與 TBX6stoploss分別轉(zhuǎn)染到 C2C12 小鼠肌細(xì)胞中，通過(guò)western blot來(lái)對(duì)比兩者表達(dá)的量，結(jié)果提示該突變并不影響TBX6的轉(zhuǎn)錄水平，但突變后的TBX6表達(dá)產(chǎn)物C末端增加了84個(gè)無(wú)義氨基酸，突變型活性降低可能與其相關(guān)。作者在小鼠模型上也進(jìn)行了驗(yàn)證，通過(guò)對(duì)比 Tbχ6 缺失型（Tbχ6tmPa1）雜合子和野生型的表型，發(fā)現(xiàn)56只雜合子中26只表現(xiàn)為頸椎缺陷，17只表現(xiàn)為骶椎缺陷，屬不完全外顯，其外顯率為43/56。

4 展望

CVM 是一種多基因遺傳病。Tbχ6/tbχ24 在小鼠和斑馬魚(yú)體節(jié)發(fā)育中的研究提示TBX6在軸向干細(xì)胞向PSM分化和體節(jié)形成中起重要作用。該基因改變可能會(huì)引起CVM，其致病原因可能為單倍劑量不足。臨床上也有越來(lái)越多的CVM被報(bào)道可能由于TBX6突變所導(dǎo)致，致病機(jī)制和動(dòng)物模型非常類(lèi)似。但目前，臨床上關(guān)于TBX6引起CVM主要集中于病例報(bào)道，大樣本病例驗(yàn)證尚不多見(jiàn)，TBX6突變與CVM臨床表型間的關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)道較少。此外，在以往的報(bào)道中，TBX6（Tbχ6）基因雜合缺失的個(gè)體并非都表現(xiàn)CVM，而是具有一定的外顯率，其確切的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81130034、81271942）；北京市青年基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：7144235）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：2013zlgc0629）

**通信作者：吳志宏，E-mail：orthoscience@126.com