許德榮 李書(shū)綱

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

外科術(shù)前是否停用阿司匹林的研究現(xiàn)狀

許德榮 李書(shū)綱*

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

阿司匹林誕生于1899年3月6日，至今已有百年歷史，被譽(yù)為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，廣泛應(yīng)用于感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕等疾病的治療中。由于其療效肯定、價(jià)格低廉，目前已成為基礎(chǔ)的內(nèi)科用藥。但是由于其獨(dú)特的抗血小板作用，阿司匹林在外科領(lǐng)域的應(yīng)用始終存在爭(zhēng)議，現(xiàn)就其這方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 阿司匹林抗血小板的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

阿司匹林的抗血小板作用是于20世紀(jì)70年代發(fā) 現(xiàn) 的[1]：它 可 通 過(guò) 乙 酰 化 COX 絲 氨 酸 位 點(diǎn) ，阻 斷COX的催化位點(diǎn)與底物結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活，從而使血小板生成TXA2受到抑制；同時(shí)還能使血小板膜蛋白乙酞化，并抑制血小板膜酶，進(jìn)一步拮抗血小板功能。而且，因?yàn)檠“宀](méi)有細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，COX一旦失活便無(wú)法重新生成，所以阿司匹林對(duì)血小板的影響是永久性的。因此，雖然阿司匹林的血漿半衰期是 15～20 min，可從循環(huán)中快 速 清 除 ，但它對(duì)血小板的抑制作用卻能持續(xù)血小板的整個(gè)生命 周 期。血小板 的 壽命 7～10 d，每天約 有 10%的更新率，所以血小板的活性在末次應(yīng)用阿司匹林后5～6 d，即 達(dá)到總 量 的 50%以 上 時(shí)，才 能 恢復(fù)至 接 近正常水平[2]。

憑借其良好的抗血小板作用，阿司匹林在心血管事件的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中具有重要應(yīng)用。許多患有高血壓、血栓傾向、慢性心房纖顫等心血管基礎(chǔ)疾病或冠脈搭橋、人工心臟瓣膜置換術(shù)后的患者，可通過(guò)長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林，使血液保持低凝狀態(tài)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，減少心腦血管意外的發(fā)生[3]。2005年11月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)資料顯示，美國(guó)冠心病住院患者的阿司匹林使用率超過(guò)95%。而在英國(guó)，年齡大于35歲有心血管事件既往史的群體當(dāng)中，約 67%的 人 長(zhǎng) 期 口 服 阿 司 匹 林[3]。 阿 司 匹 林 并 沒(méi) 有像其他眾多藥物一樣隨著時(shí)代的發(fā)展退出歷史舞臺(tái)，反而有著更為廣泛的應(yīng)用。

2 圍手術(shù)期使用阿司匹林的爭(zhēng)議

長(zhǎng)期口服阿司匹林的患者如果需要進(jìn)行外科手術(shù)．在圍手術(shù)期，阿司匹林是繼續(xù)服用還是暫停使用會(huì)給臨床醫(yī)生帶來(lái)不少困惑。對(duì)此，目前主要有兩種不同觀點(diǎn)。

2.1 主張圍手術(shù)期停用阿司匹林

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為阿司匹林是外科有創(chuàng)操作的潛在危險(xiǎn)因素，其抗血小板作用在圍手術(shù)期會(huì)干擾機(jī)體的正常凝血，建議術(shù)前暫停阿司匹林。原因主要有以下兩個(gè)方面。

第一，阿司匹林會(huì)增加圍手術(shù)期出血量、輸血率及術(shù)后的引流量。

血小板在機(jī)體止血的過(guò)程中扮演十分重要的角色，有人認(rèn)為阿司匹林的抗血小板作用會(huì)提高術(shù)中止血的難度，增加術(shù)中出血量及術(shù)后引流量，甚至?xí)o 患 者 帶 來(lái) 大 出 血 、休 克 等 嚴(yán) 重 后 果[2]。 一 篇 納 入474項(xiàng)研究的薈萃分析提示阿司匹林的使用會(huì)使圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)增加 1.5 倍[4]。因此，降低圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)成為之前絕大多數(shù)外科醫(yī)師術(shù)前停用阿司匹林的最主要原因。

第二，阿司匹林會(huì)增加消化道出血、顱內(nèi)血腫、術(shù)后貧血等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

阿司匹林在抑制TXA2生成的同時(shí)也抑制了PGS，特別是PGE2的合成，導(dǎo)致黏液及碳酸氫鹽分泌減少，胃黏膜下血管收縮，血流減少而引起胃黏膜損傷。在手術(shù)創(chuàng)傷的打擊下，更容易引起應(yīng)激性的潰瘍，甚至是消化道出血[5]。神經(jīng)外科手術(shù)尤其是顱腦手術(shù)術(shù)中及術(shù)后止血困難，如果術(shù)前不停用阿司匹林，所引起的顱內(nèi)出血、腦疝等圍術(shù)期并發(fā)癥非常兇險(xiǎn)而致命。而失血量增多引起的術(shù)后貧血會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，患者體力不足，無(wú)法早期下地活動(dòng)，延誤功能訓(xùn)練的時(shí)機(jī)，不利于術(shù)后康復(fù)。

基于以上兩點(diǎn)考慮，在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，絕 大多 數(shù)外 科醫(yī) 師通 常 會(huì) 在 術(shù) 前 7～10 d 停 用阿 司匹林[5]。

2.2 主張圍手術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林

隨著對(duì)大量臨床病例的觀察，術(shù)前停用阿司匹林所帶來(lái)的心腦血管問(wèn)題同樣引起了人們的關(guān)注，許多醫(yī)師開(kāi)始建議圍手術(shù)期不停用阿司匹林。主要支持觀點(diǎn)如下。

第一，不恰當(dāng)?shù)赝Ｓ冒⑺酒チ挚赡芤饑?yán)重心血管不良事件。

不恰當(dāng)?shù)赝Ｓ每寡“逅幬锟梢饑?yán)重的血小板功能反跳現(xiàn)象，TXA2生成增加、纖溶活性下降，導(dǎo)致血小板黏附和聚集增加，心血管不良事件的發(fā)生率升高，甚至有可能給患者造成致命的影響。Collet等[6]通過(guò)對(duì) l358 例急性冠脈綜合征患者住院期間的觀察研究發(fā)現(xiàn)停服抗血小板藥物是引起患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Burger等[4]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在所有心血管不良事件當(dāng)中，僅因停用阿司匹林等抗血小板藥物而發(fā)病的就占到10%。一項(xiàng)納入50279例服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防患者的薈萃分析顯示，阿司匹林停用組發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要高于繼續(xù)治療組 3 倍（OR=3.14），這種差異在植入冠狀動(dòng)脈支架的患者中更為明顯（OR=89.78）[7]。因此，不斷有學(xué)者提出對(duì)于有心血管基礎(chǔ)疾病的患者進(jìn)行非心臟手術(shù)，無(wú)需停用阿司匹林，除非特定手術(shù)的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于停用抗血小板藥物引起的血栓或重大心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

第二，隨著手術(shù)技術(shù)及止血方法的進(jìn)步，阿司匹林對(duì)術(shù)中出血的影響逐漸減小。

關(guān)于阿司匹林對(duì)術(shù)中出血量的影響，各個(gè)外科領(lǐng)域始終在不斷地進(jìn)行研究，之前阿司匹林會(huì)顯著增加圍手術(shù)期出血的觀點(diǎn)受到了不少學(xué)者的質(zhì)疑。Ono 等[9]對(duì) 488 例行腹腔鏡下普外科手術(shù)的患者（其中52名患者長(zhǎng)期服用阿司匹林）進(jìn)行了回顧性對(duì)照研究。結(jié)果顯示，行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)患者中，除阿司匹林組的手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組有所延長(zhǎng)外，其他指標(biāo)，包括手術(shù)出血量、輸血率、術(shù)后住院時(shí)間、轉(zhuǎn)為開(kāi) 放手 術(shù) 率 及 48 h 內(nèi) 再 手術(shù) 率均 無(wú)顯 著統(tǒng) 計(jì)學(xué) 差異；行腹腔鏡下結(jié)直腸癌切除術(shù)的患者中，2組患者的各項(xiàng)對(duì)照指標(biāo)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。泌尿外科方面，Ala-Opas等[8]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者，經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、輸尿管鏡碎石術(shù)的手術(shù)時(shí)間、出血量和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并沒(méi)有增加，他們認(rèn)為圍手術(shù)期停用阿司匹林是沒(méi)有意義的。Manning 等[11]對(duì)89例股骨頸骨折患者的圍手術(shù)期出血量進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)雖然32例服用阿司匹林患者的圍手術(shù)期輸血率要高于未使用者，但是出血量及血紅蛋白變化情況與無(wú)明顯差異，術(shù)前不停用阿司匹林是安全的。Cossetto[12]的研究結(jié)果與之基本一致，術(shù)前口服阿司匹林對(duì)行全膝關(guān)節(jié)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后引流及傷口愈合無(wú)明顯影響。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南（ACCP第9版）指出，對(duì)于骨科大手術(shù)，尤其是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以及髖部骨折手術(shù)，圍手術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn)高，推薦使用阿司匹林作為預(yù)防措施之一[13]。

第三，阿司匹林引起的出血并發(fā)癥可有效的預(yù)防及避免。

循證醫(yī)學(xué)證明，除腦外科手術(shù)外，因使用阿司匹林而導(dǎo)致的出血主要是消化道出血，尤其是原本就有消化道病史的患者[14]。而術(shù)前詳細(xì)了解患者相關(guān)病情，合理使用胃黏膜保護(hù)劑及質(zhì)子泵抑制劑具有非常有效的預(yù)防作用，可明顯減少甚至避免消化道出血機(jī)會(huì)[15]。同時(shí)，目前的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)水平可以便捷、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并迅速給予輸血治療完全可以糾正并改善患者失血及貧血情況，應(yīng)用阿司匹林所引起的相關(guān)出血并發(fā)癥不再是令人頭痛的難題。

3 目前研究的局限性

越來(lái)越多的外科醫(yī)師開(kāi)始關(guān)注阿司匹林對(duì)患者圍手術(shù)期出血及術(shù)后并發(fā)癥的影響，并進(jìn)行了大量的臨床研究以尋求正確的抉擇。但必須要指出的是，目前此類(lèi)研究尚有很多局限性。

首先，試驗(yàn)中部分患者同時(shí)在服用多種抗凝、抗血小板藥物，這會(huì)干擾到阿司匹林對(duì)圍手術(shù)期出血量的評(píng)估。其次，絕大多數(shù)研究都是單中心、回顧性的，不同患者的年齡、合并癥、術(shù)前狀況、手術(shù)醫(yī)師水平等因素都會(huì)產(chǎn)生偏倚，而缺乏多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的全面性和嚴(yán)謹(jǐn)性。比如在很多研究中，阿司匹林組患者的年齡要普遍高于對(duì)照組，合并癥多，術(shù)前一般狀況也要較對(duì)照組差，這就可能會(huì)對(duì)出血量及術(shù)后并發(fā)癥的統(tǒng)計(jì)產(chǎn)生影響。另外在很多研究當(dāng)中，臨床醫(yī)師評(píng)估出血量時(shí)僅注意到了術(shù)中的顯性失血量和術(shù)后引流量，而忽略了滲出在組織間隙以及溶血而導(dǎo)致的血液丟失，即隱性失血。隱性失血對(duì)高齡手術(shù)患者的輸血率和生存率有很大的影響。當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重隱性失血時(shí)，皮膚、肌肉的血管收縮以保證心腦等重要臟器的血供，患者會(huì)進(jìn)入休克的微循環(huán)缺血缺氧期。如果不能及時(shí)糾正貧血，隱性失血進(jìn)一步加重，患者會(huì)出現(xiàn)心腦低灌注，甚至發(fā)生休克，嚴(yán)重時(shí)危及生命；同時(shí)延長(zhǎng)臥床時(shí)間，導(dǎo)致壓瘡、墜積性肺炎等并發(fā)癥，增加肺栓塞和下肢深靜脈血栓的發(fā)生率[16]。

總之，外科手術(shù)前是否停用阿司匹林仍是一個(gè)充滿爭(zhēng)議的話題，不同學(xué)科領(lǐng)域有著不同的觀點(diǎn)，目前尚缺乏說(shuō)服性的理論依據(jù)來(lái)確立明確的標(biāo)準(zhǔn)和指南。就目前的結(jié)果來(lái)看，除了神經(jīng)外科，其他各專業(yè)對(duì)于阿司匹林都開(kāi)始有不同程度的術(shù)前不停藥傾向[17]。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們一方面需要積累更為嚴(yán)謹(jǐn)、更有說(shuō)服力的相關(guān)研究，為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)；另一方面，外科醫(yī)師在手術(shù)前也應(yīng)結(jié)合臨床，根據(jù)每位患者的不同情況，權(quán)衡利弊后做出相應(yīng)的選擇。

[1]Patrignani P,Filabozzi P,Patrono C.Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects.J Clin Invest,1982,69(6):1366-1372.

[2]FitzGerald GA,Oates JA,Hawiger J,et al.Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man.J Clin Invest,1983,71(3):676-688.

[3]Eikelboom JW,Hirsh J,Spencer FA,et al.Antiplatelet drugs:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest,2012,141 (2 Suppl):e89S-e119S.

[4]Burger W,Chemnitius JM,Kneissl GD,et al.Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention-cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation-review and meta-analysis.J Intern Med,2005,257(5):399-414.

[5]Liede KE,Haukka JK,Saxen LM,et al.Increased tendency towards gingival bleeding caused by joint effect of alpha-tocopherol supplementation and acetylsalicylic acid.Ann Med,1998,30(6):542-546.

[6]Collet JP,Himbet F,Steg PG.Myocardial infarction after aspirin cessation in stable coronary artery disease patients.Int J Cardiol,2000,76(2-3):257-258.

[7]Biondi-Zoccai GG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease.Eur Heart J,2006,27(22): 2667-2674.

[8]Bachman DS.Discontinuing chronic aspirin therapy:another risk factor for stroke?Ann Neurol,2002,51(1):137-138.

[9]Ono K,Idani H,Hidaka H,et al.Effect of aspirin continuation on blood loss and postoperative morbidity in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy or colorectal cancer resection.Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2013, 23(1):97-100.

[10]Ala-Opas MY,Gronlund SS.Blood loss in long-term aspirin users undergoing transurethral prostatectomy.Scand J Urol Nephrol,1996,30(3):203-206.

[11]Manning BJ,O'Brien N,Aravindan S,et al.The effect of aspirin on blood loss and transfusion requirements in patients with femoral neck fractures.Injury,2004,35(2):121-124.

[12]Cossetto DJ,Goudar A,Parkinson K.Safety of peri-operative low-dose aspirin as a part of multimodal venous thromboembolic prophylaxis for total knee and hip arthoplasty.J Orthop Surg(Hong Kong),2012,20(3):341-343.

[13]張妹江,翁習(xí)生.骨科手術(shù)病人的靜脈血栓預(yù)防部分美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南（ACCP第9版）.中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版）,2012,6(4):641-642.

[14]Oscarsson A,Gupta A,Fredrikson M,et al.To continue or discontinue aspirin in the perioperative period:a randomized,controlled clinical trial.Br J Anaesth,2010,104(3): 305-312.

[15]Takeuchi T,Ota K,Harada S,et al.The postoperative bleeding rate and its risk factors in patients on antithrombotic therapy who undergo gastric endoscopic submucosal dissection.BMC Gastroenterol,2013,13:136.

[16]Gao FQ,Li ZJ,Zhang K,et al.Impact factors for hidden blood loss after primary total knee arthroplasty.Zhonghua Wai Ke Za Zhi,2011,49(5):419-423.

[17]Wolf AM,Pucci MJ,Gabale SD,et al.Safety of perioperative aspirin therapy in pancreatic operations.Surgery,2014, 155(2):39-46.

*通信作者：李書(shū)綱，E-mail:lishugang@medmail.com.cn