沈麗麗（綜述） 宋芷珩（審校）

顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化狹窄是缺血性腦卒中的重要病理基礎(chǔ)。目前，除了吸煙、高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥這些公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外，有研究證實(shí)高同型半胱氨酸同樣是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，眾多研究表明，高同型半胱氨酸與動(dòng)脈硬化程度呈正相關(guān)，可以引起腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［1］，高同型半胱氨酸與高血壓在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中有協(xié)同作用［2，3］。因此，有效控制H型高血壓病對(duì)于防治老年人動(dòng)脈硬化及腦梗死意義重大。目前認(rèn)為腦梗死的病因是在動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上合并血管內(nèi)凝血因子改變或動(dòng)脈痙攣使血液自凝造成。在動(dòng)脈硬化的發(fā)展中首先是動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，變?yōu)榇植诘膬?nèi)膜，斑塊逐漸形成，導(dǎo)致管腔狹窄和血栓從而形成［4］。高血壓及高同型半胱氨酸均為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，高同型半胱氨酸參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，并可能加劇原發(fā)性高血壓病患者的頸動(dòng)脈硬化［5］。大量流行病學(xué)研究顯示，血漿同型半胱氨酸水平與高血壓病關(guān)系密切。胡大一等首次將伴血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓病定義為H型高血壓?。?］。本研究著重探討H型高血壓病與腦梗死患者顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化狹窄的關(guān)系。

1 “H型”高血壓病概述

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）又稱(chēng)為高半胱氨酸，是一種含巰基氨基酸，為蛋氨酸代謝途徑中形成的一種中間產(chǎn)物。Hcy是高活性的含硫氨基酸，Hcy水平隨著年齡增大而增高，男性高于女性。各種原因?qū)е翲cy代謝受阻，Hcy進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血中Hcy含量增高，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）。正常人血漿Hcy范圍存在一定差異。目前比較公認(rèn)的正常值為5～10μmol／L，高于10μmol／L為高同型半胱氨酸血癥［7］。我國(guó)成年高血壓病患者中伴有Hhcy者約75%［8］（男性91%，女性60%），這類(lèi)合并有Hcy水平增高的原發(fā)性高血壓病稱(chēng)為H型高血壓病。H型高血壓病是誘發(fā)各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中的元兇。長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化已得到廣泛共識(shí)，目前越來(lái)越多的資料顯示，Hhcy與動(dòng)脈粥樣硬化也有著密切的聯(lián)系。

2 Hcy水平升高引起動(dòng)脈粥樣硬化的可能作用機(jī)制

（1）Hcy對(duì)血管平滑肌增殖的刺激作用［9］：Hcy加速LDL－C氧化，削弱HDL－C的保護(hù)作用，增加泡沫細(xì)胞的形成，致使血管壁增厚、血管狹窄；（2）Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用［10，11］：高Hcy可增加細(xì)胞內(nèi)S腺苷Hcy，使一氧化氮（NO）的合成和生物活性受抑制，促使氧自由基生成，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起內(nèi)皮功能受損，尤其是同時(shí)存在高血壓病時(shí)更容易損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，導(dǎo)致或加重動(dòng)脈粥樣硬化；（3）增強(qiáng)血小板聚集致血栓作用：Hcy可以增加凝血因子V和X的活性.使血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)受到影響，即抑制血管內(nèi)皮與纖溶酶原激活物結(jié)合，使內(nèi)皮的纖溶活性受到影響，最終導(dǎo)致凝血、纖溶系統(tǒng)、抗凝功能產(chǎn)生紊亂，導(dǎo)致血栓的形成；（4）Hcy對(duì)細(xì)胞凋亡和DNA的影響［12］：Hcy使平滑肌細(xì)胞內(nèi)周期mRNA和fos癌基因表達(dá)增加，誘導(dǎo)靜止細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖，血管內(nèi)膜增厚；（5）引起脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：Hcy的代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯可以致使低密度脂蛋白聚集、自發(fā)沉淀，并且被吞噬細(xì)胞吞噬，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化早期的泡沫細(xì)胞。

3 Hhcy和高血壓病在腦卒中發(fā)病中的協(xié)同作用

美國(guó)的流行病學(xué)資料證實(shí)高血壓病與Hcy的協(xié)同作用，Hcy升高更容易發(fā)生腦卒中，同時(shí)合并高血壓病和Hhcy組男性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加l2倍，而女性風(fēng)險(xiǎn)增加17倍［13］。Graham等研究發(fā)現(xiàn)，Hhcy和高血壓病的協(xié)同作用導(dǎo)致血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)11.3，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Hhcy和高膽固醇血癥或吸煙聯(lián)合作用的風(fēng)險(xiǎn)［14］。鄭重的研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓病組的腦卒中患者的比例顯著高于單純性高血壓病組，H型高血壓病組中急性腦梗死患者的Hcy水平顯著高于非腦卒中患者［15］。張玉杰等研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組與TIA組患者的血脂異常水平并無(wú)明顯差異，但腦梗死患者H型高血壓病的發(fā)生率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于TIA組，提示Hhcy和高血壓病在腦梗死的發(fā)生中可能具有一定的協(xié)同作用［16］。張俊芳等證實(shí)了高Hcy水平在動(dòng)脈硬化形成中與原發(fā)性高血壓病有協(xié)同作用［17］。王紅、賈燦萍等研究中也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病患者血漿Hcy水平與頸動(dòng)脈硬化程度呈正相關(guān)［18－19］。在國(guó)外Sasaki等也證實(shí)血漿Hcy水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且這種相關(guān)性即使Hcy水平處于正常范圍時(shí)仍然存在，常呈劑量依賴(lài)性［20］。Graham等的大樣本流行病學(xué)研究表明，H型高血壓病患者心腦血管事件發(fā)生率相比單純高血壓病患者高出約5倍，而且H型高血壓病患者（其有高血壓病和Hhcy兩種危險(xiǎn)因素）在導(dǎo)致心腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用，而Hcy升高與吸煙、高血脂癥等危險(xiǎn)因素之間沒(méi)有明顯的協(xié)同作用［14］。

4 H型高血壓病與顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化狹窄的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

我國(guó)作為腦卒中高發(fā)國(guó)，長(zhǎng)期以來(lái)預(yù)防腦卒中是心腦血管病防治的重點(diǎn)，而腦卒中的重要病理基礎(chǔ)就是顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化和血栓形成，使管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致缺血。國(guó)外學(xué)者分析現(xiàn)有流行病學(xué)資料后發(fā)現(xiàn)，高血壓病和Hhcy是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道顯示，Hcy水平升高可使高血壓病患者血管事件危險(xiǎn)性增加3倍［21］，更重要的發(fā)現(xiàn)是伴有Hcy升高者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高出12倍［22］。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸人群腦卒中危險(xiǎn)增加了87%［23，24］，這主要與H型高血壓病導(dǎo)致動(dòng)脈病變有關(guān)。有研究表明，血Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化性型急性腦梗死相關(guān)，并且隨著Hcy值增高頸動(dòng)脈斑塊形成增多，腦動(dòng)脈狹窄發(fā)生率增高且狹窄程度也隨之增高［25］。陳月富等研究發(fā)現(xiàn)，Hcy升高及高血壓病與腦大動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，當(dāng)兩者共同存在時(shí)顯著增加腦大動(dòng)脈中、重度狹窄及閉塞的發(fā)生率［3］。其協(xié)同作用以高血壓病為主要因素。閆桂芳和劉坤申研究表明，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）以及動(dòng)脈斑塊隨著血清Hcy水平的升高呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明高Hcv參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并證實(shí)血清Hcy水平不受高血壓病、糖尿病、高脂血癥等因素的影響，是動(dòng)脈粥樣硬化的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26］。Hcv的升高還能極大地刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增長(zhǎng)，使血管平滑肌的正常功能受到干擾，使組織趨于纖維化及變硬，使動(dòng)脈粥樣硬化，最終引發(fā)心腦血管疾病。劉慧華研究顯示，H型高血壓病患者的IMT明顯大于不伴有Hhcy的原發(fā)性高血壓病患者，提示Hhcy參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，并可能加劇原發(fā)性高血壓病患者的頸動(dòng)脈硬化［5］。此研究還發(fā)現(xiàn)，Hcy水平在IMT正常組、IMT增厚組、斑塊組逐步升高，說(shuō)明隨著頸動(dòng)脈硬化程度的增加，Hcy水平逐步升高。H型高血壓病患者血漿Hcy水平與頸動(dòng)脈硬化程度有關(guān)，可能還加劇了斑塊的不穩(wěn)定性。而血管不穩(wěn)定性斑塊是心腦血管事件發(fā)生的基礎(chǔ)，因而血Hcy水平可間接反映心腦血管事件的危險(xiǎn)性。當(dāng)然還有些研究結(jié)果提出相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為血漿Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化病變無(wú)明確關(guān)聯(lián)，高Hcy血癥并不增加病變血管的數(shù)量。由于多種因素可以影響和升高Hcy的血漿濃度，Hcy升高可能只是疾病發(fā)生過(guò)程中的伴隨現(xiàn)象，而非導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素［27］，在無(wú)其他心腦血管危險(xiǎn)因素的健康人群中僅有血漿Hcy升高并不損傷血管內(nèi)皮功能［28］。血Hcy水平與頸動(dòng)脈狹窄之間無(wú)明顯關(guān)系，且不是頸動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［29］。

綜上所述，高血壓病、高Hcy水平參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，H型高血壓病與腦血管疾病關(guān)系十分密切，防治H型高血壓病是預(yù)防腦血管疾病的關(guān)鍵。提示在高血壓病的臨床治療決策中應(yīng)重視對(duì)血Hcy水平的干預(yù)，在降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降低同型半胱氨酸的藥物，補(bǔ)充維生素B6、維生素B12、葉酸等可能更有助于減少高血壓病對(duì)血管的損傷，最大程度改善血管內(nèi)皮功能，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，減少靶器官的損害。H型高血壓病致心腦血管疾病的發(fā)生機(jī)制，其有效的防治以及它在心腦血管疾病中的作用還需進(jìn)一步被認(rèn)識(shí)。對(duì)于高血壓病伴高Hcy血癥患者，治療時(shí)應(yīng)力求血壓病和Hcy水平控制同時(shí)達(dá)標(biāo)。但是，降低兩者的水平是否能更有效地預(yù)防及治療腦大動(dòng)脈粥樣硬化，目前還不清楚。待進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性大樣本的臨床研究確定二者的水平降低對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化狹窄及腦卒中預(yù)后的影響。

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