李倉霞 薛海龍 李敏昌

1 病 例

患者，女性，67歲，2000年4月開始肩部不自主顫抖、四肢無力、動作遲緩，診斷為“帕金森病”，服用多巴絲肼，由1／4片漸加量到1／2片，tid，癥狀明顯改善，2011年藥物效果欠佳，加用金剛烷胺，1／2片，bid，癥狀較前好轉，2012年癥狀再次加重，影響日?；顒樱臃霖惖貭?5 mg，bid，同時多巴絲肼加量至3／4片tid，癥狀略有改善，但自2013年5月出現四肢、頸部、軀干不自主亂動，以服藥后40 min為著，持續(xù)2～4 h，嚴重影響生活，考慮“異動癥”，予以恩他卡朋0.2，tid，癥狀未改善，服藥2周后恩他卡朋加量至0.4，tid，減多巴絲肼為1／2片，每日4次，癥狀仍加重，動作幅度極大，可持續(xù)6～9 h，并出現幻覺，日常生活極為困難，于2013年8月11日入院，入院后給予舒必利100 mg緩慢靜滴，停用其他藥物，6 h后異常動作消失，患者可安靜，日常生活不受影響，持續(xù)靜滴3 d，出現帕金森病癥狀，夜間翻身困難，并出現“關”現象，停用舒必利，加用多巴絲肼1／4片，吡貝地爾50 mg，bid；恩他卡朋0.4，tid，帕金森樣癥狀改善，但又出現異常運動，但可進行日?；顒?，8月14日出現較大幅度的異動動作，說話時加重，持續(xù)3 h以上，故停用多巴絲肼，再次輸100 mg舒必利后異動消失，但下午感全身無力，查體肌力5級，但肌張力明顯降低，8月15日晨不能活動，服多巴絲肼1／8片后可行動，肌張力增高，雙上肢出現震顫，2 h后再次服多巴絲肼1／8片，震顫消失，可行走，維持1.5 h，自16日后每3 h服用多巴絲肼1／8片，吡貝地爾50 mg tid，恩他卡朋0.2 tid；異動癥略有改善，患者可行走如廁，帕金森癥狀改善不明顯，后改服卡左雙多控釋片（息寧）1／2片bid，異動及帕金森癥狀均較好改善，可進行日?；顒?。

2 討 論

左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，但長期應用的患者會出現運動障礙和癥狀波動等難以控制的不良反應，但對于其誘發(fā)異動癥的機制還不完全清楚，實驗室及臨床資料提示異動癥與黑質多巴胺能神經元丟失的嚴重程度和多巴胺的波動性刺激導致基底節(jié)內直接通路與間接通路平衡失調、突觸結構發(fā)生可塑性變化有關，近年來研究表明腺苷2A受體（adenosine 2 A receptor，A2AR）與左旋多巴誘發(fā)異動癥有密切關系，親代型谷胺酸受體（metabotrpic glutamate receptors，mGluR）也參與其中，A2AR在紋狀體細胞的分布局限于表達多巴胺D2受體，在神經元細胞膜A2AR和多巴胺D2R及mGluR形成異聚體，這為A2AR及其拮抗劑在帕金森和異動癥中作用奠定基礎。外源性多巴胺的半衰期只有1～3 h，可引起內源性多巴胺間斷性的釋放，對紋狀體棘狀神經元上多巴胺受體形成異常的波動性刺激，導致基因表達、信號轉導及神經元可塑性發(fā)生改變，使本已失衡的多巴胺能環(huán)路功能更加異常，這可能是異動癥產生的主要機制。

有研究表明，左旋多巴通過D1受體依賴的機制，可顯著激活多巴胺能神經支配的紋狀體ERK1／2信號通路，當左旋多巴與選擇性D1受體拮抗劑合用時，紋狀體內ERK1／2和FosB／△FosB的活性以及前強啡肽的上調均受抑制，但D2受體拮抗劑不能發(fā)揮類似作用。Oliveri等指出多巴胺D2受體基因的重復序列多態(tài)性能減少異動癥的產生。

舒必利是一種有選擇性的多巴胺D2受體阻滯劑，可以抑制遲發(fā)運動障礙，不產生相互加重的帕金森綜合征，但對于超敏的患者，它還是可能誘發(fā)／加重帕金森病癥狀，另一項研究選擇11例遲發(fā)性運動障礙患者采用雙盲、安慰劑對照試驗進行了評估，舒必利可顯著減少遲發(fā)性運動障礙而不會影響帕金森綜合癥，雖然有3個患者的帕金森病的癥狀加重，而安慰劑組遲發(fā)性運動障礙和帕金森病得分回到預處理值，這些結果說明多個多巴胺受體參與了控制錐體外系功能，也說明異動癥的發(fā)生與D2受體有關。

左旋多巴引起異動癥的機制尚不完全清楚，異動癥嚴重影響患者生活質量，如何快速減輕異動癥狀，既往做法都是先減少多巴絲肼量，加用其他影響左旋多巴代謝的藥物，而很少用到舒必利，本病例說明對于嚴重異動癥，可嘗試短期少量用舒必利快速減輕異動癥狀，然后再重新調整多巴絲肼及多巴胺受體激動劑或其他治療帕金森病的藥物的劑量，達到較理想的狀態(tài)。