王洪偉 郁雷 王錫山

一、小腸移植的發(fā)展歷程

1967年當(dāng)Lillehei帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)完成了世界上首例小腸移植時[1]，抗免疫排斥藥物才剛剛起步，腸外營養(yǎng)技術(shù)尚未應(yīng)用于臨床。隨后的幾十年中，小腸移植技術(shù)并沒有太突出的進(jìn)展。直到上世紀(jì)80年代初期，Roy Calne和David White及他們的團(tuán)隊(duì)將瑞士科學(xué)家Borel發(fā)明的環(huán)孢素A(cyclosporine)應(yīng)用于實(shí)體器官移植術(shù)后抗免疫排斥反應(yīng)的治療，實(shí)體臟器移植才恢復(fù)生氣。1988年加拿大的Grant醫(yī)生首先成功的實(shí)施了肝腸聯(lián)合移植手術(shù)，應(yīng)用于短腸綜合癥和抗凝血酶III缺乏綜合癥的治療并取得成功。他克莫司(又稱KF506)的問世大大延長了移植小腸的存活時間，從而將小腸移植推進(jìn)到臨床應(yīng)用階段[2-3]。

近五年來，由于抗排斥治療方案、手術(shù)技術(shù)和臨床治療理念的進(jìn)步，小腸移植的患者和移植小腸的存活時間已經(jīng)接近其他實(shí)體臟器移植(比如腎臟移植、心臟移植等)。雖然發(fā)展較晚，但是小腸移植已經(jīng)成為治療腸功能衰竭的臨床標(biāo)準(zhǔn)方案之一，尤其對于那些長期接受腸外營養(yǎng)而造成嚴(yán)重并發(fā)癥的患者小腸移植是唯一有效的治療手段。

二、小腸移植的適應(yīng)癥

小腸移植適應(yīng)癥為腸功能衰竭或接受PN的患者出現(xiàn)威脅生命的腸外營養(yǎng)并發(fā)癥。其中可以分為醫(yī)療保險(xiǎn)獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和非醫(yī)療保險(xiǎn)獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥[4-5]。在醫(yī)療保險(xiǎn)范圍內(nèi)有4種情況允許接受小腸移植手術(shù)，這4種情況都與PN并發(fā)癥有關(guān)：無法應(yīng)用常規(guī)PN的靜脈通路；多次發(fā)生的靜脈導(dǎo)管造成的敗血癥；調(diào)整治療方案后仍然出現(xiàn)水、電解質(zhì)失衡；PN造成的膽汁淤積性肝病。另外非醫(yī)療保險(xiǎn)獲準(zhǔn)的小腸移植的適應(yīng)癥包括廣泛的小腸系膜血栓、系膜根部良性或低度惡性腫瘤和腹部多臟器損傷。

據(jù)統(tǒng)計(jì)15%～20%的長期接受PN治療的患者適合接受小腸移植治療[6]。而小腸移植的指征和方式由以下因素來決定：原發(fā)疾病的情況、是否存在肝臟的損傷及損傷程度、移植前腹部手術(shù)的次數(shù)和腹部其他重要臟器的功能。術(shù)前提倡患者接受肝臟活檢的檢查。而對于長期接受PN的患者來說這項(xiàng)檢查甚為重要。因?yàn)楦斡不椭囟鹊臉蚪永w維化是接受肝移植的指征。對于中度的肝硬化患者，需要每6～12個月接受一次肝臟活檢和門靜脈高壓的檢測。雖然近些年來小腸移植已經(jīng)被多數(shù)醫(yī)生接受，但是目前適合接受小腸移植的患者中不可逆肝臟損傷的高發(fā)率仍然被很多醫(yī)生忽略，發(fā)生率可以達(dá)到60%～70%[7]。這些患者的死亡率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他患者可以達(dá)到40%～60%[8]。在不可逆的肝功能衰竭出現(xiàn)之前，使接受PN的患者腸道吸收功能恢復(fù)正常是關(guān)鍵。

重度短腸綜合征的患者(小腸長度小于30CM)和先天性腸病的患者應(yīng)盡早接受小腸移植手術(shù)以避免長期接受PN造成的肝損傷[9]。先天性腸功能障礙的患者，即使接受小腸造口術(shù)，也會因?yàn)閺V泛的腸擴(kuò)張嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，因此這類患者也推薦盡早接受小腸移植[10]。

Abu-Elmagd等[11]總結(jié)了匹茲堡大學(xué)移植中心的500余例小腸移植病例發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受TPN治療時間超過12個月的病人的長期存活率大大低于少于12個月的患者，提示若不能擺脫TPN治療維持生存的腸衰竭患者應(yīng)盡早接受小腸移植。

三、小腸移植的禁忌癥

與其他實(shí)體臟器移植的禁忌癥相似。小腸移植的絕對禁忌癥為，嚴(yán)重的心肺疾病、嚴(yán)重的全身感染伴有多器官衰竭、惡性腫瘤和嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。HIV感染是小腸移植的相對禁忌癥。

四、供體的選擇

在多數(shù)情況下受體在接受腸移植手術(shù)前都已經(jīng)接受過手術(shù)治療，甚至是多次手術(shù)。因此在供體的選擇上，一般選擇比受體年齡小25～50%的供體。因?yàn)槠鞴袤w積過大會影響器官的功能恢復(fù)并且需要更大的腹腔空間。除此之外，供體與受體之間還需要有相同的血型，但在兒科患者中，這一點(diǎn)可以相對忽略，因?yàn)閮嚎苹颊咴诠w等待過程中死亡率比較高。

在一些移植中心，已經(jīng)嘗試在移植手術(shù)前對受體采取一些措施以減輕免疫排斥反應(yīng)尤其是移植物抗宿主疾病的發(fā)生，但遺憾的是目前還沒有證據(jù)證明在供體身上使用抗淋巴細(xì)胞抗體可以起到預(yù)期的效果。為了使移植小腸更加合適，可以在移植前或建立血運(yùn)后對小腸的長度進(jìn)行處理。當(dāng)進(jìn)行活體小腸移植時，與其他器官移植相同，術(shù)前嚴(yán)密的受體和供體的多學(xué)科評估必不可少。供體的腸系膜血管靜脈期的造影是十分必要的[12]。

五、小腸移植的類型

小腸移植的類型主要分為兩類，一類是單獨(dú)小腸移植手術(shù)，另一類是聯(lián)合其他臟器的小腸移植。單獨(dú)的小腸移植的適應(yīng)癥為無肝功能障礙的腸功能衰竭，并且符合以下條件之一[9]。(1)六個主要的靜脈通路中存在血栓(比如鎖骨下靜脈、頸靜脈和股靜脈等)。(2)反復(fù)發(fā)作的膿毒血癥。(3)兒童生長停滯。聯(lián)合其他臟器的小腸移植。其中以肝臟聯(lián)合小腸移植最為常見，適應(yīng)癥為小腸功能衰竭伴發(fā)不可逆肝功能衰竭的患者，這種情況下一般還聯(lián)合胃、胰腺十二指腸復(fù)合體或者脾臟等臟器聯(lián)合移植。并且要同時實(shí)施門靜脈分流術(shù)以供靜脈血的回流。雖然大部分聯(lián)合臟器移植的患者術(shù)前并沒有胰腺疾病，但為了避免損傷膽汁引流的完整性，仍然會選擇聯(lián)合胰腺十二指腸復(fù)合體的聯(lián)合器官移植。而更加廣泛的小腸移植一般適合于廣泛的腹部臟器損傷、消化道運(yùn)動障礙、廣泛的腸系膜血栓、腹腔硬纖維腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移的患者[13-16]。多臟器的小腸移植手術(shù)有以下特點(diǎn)：(1)受體自身的胃和胰腺功能可能受門靜脈高壓和嚴(yán)重術(shù)后粘連的影響，為了保護(hù)其功能需要接受門-下腔靜脈分流術(shù)。(2)在切除受體臟器時將主動脈或腸系膜動脈根部結(jié)扎進(jìn)行動脈血阻斷可以減少手術(shù)時間和術(shù)中出血。(3)多臟器小腸移植發(fā)生的排斥反應(yīng)較單獨(dú)小腸移植發(fā)生的排斥反應(yīng)輕，胃部局限的排斥反應(yīng)很少見，當(dāng)出現(xiàn)時往往伴隨著小腸排斥。(4)聯(lián)合臟器的小腸移植往往占用更多的腹部空間，可以通過切除受體原有的胰腺十二指腸復(fù)合體來增加腹腔空間[14]。

六、腸移植的預(yù)后

小腸移植曾經(jīng)被認(rèn)為是器官移植的禁區(qū)，這是因?yàn)榭倲?shù)量80%的免疫細(xì)胞定居于腸道，移植后與受體的免疫細(xì)胞共同存在，因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞的基因型大都表現(xiàn)為供體，因此有很強(qiáng)的免疫原性。并且胃腸道的正常功能需要這些細(xì)菌和其免疫功能，比如腸道細(xì)菌可以分泌抗生物肽，當(dāng)出現(xiàn)缺血、再灌注損傷、受體免疫細(xì)胞的攻擊等因素將增加炎癥、組織損傷和感染的機(jī)會。但經(jīng)過近20余年飛速的發(fā)展[17]，目前小腸移植患者1年和5年的存活率已經(jīng)分別達(dá)到了70%和50%。個別中心的一年生存率達(dá)到90%以上，五年生存率也超過了75%。這無疑是令人振奮的消息，我認(rèn)為隨著免疫排斥藥物的發(fā)展，小腸移植的遠(yuǎn)期療效將不斷得到改善。根據(jù)SRTR報(bào)道，影響小腸移植病人和移植物存活率的因素主要包括以下三點(diǎn)：(1)建立了以抗淋巴細(xì)胞抗體為基數(shù)的免疫誘導(dǎo)治療并聯(lián)合他克莫司的維持治療。(2)MELD/PELD(Model for End-Stage Liver Disease/Pediatric End-State Liver Disease)評分系統(tǒng)的改進(jìn)。(3)術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的豐富，良好供體的質(zhì)量，護(hù)理水平的提高和移植腸檢測水平的提高。其中患者的年齡、性別、原發(fā)病、器官是否切除、供體小腸是否接受處理、免疫方案(包括誘導(dǎo)方案和維持方案)等對病人的生存影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18-19]。

生活質(zhì)量的改善。腸衰竭會造成患者嚴(yán)重的心理障礙，降低患者的生活質(zhì)量，并且長時間依賴PN增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和對家屬的依賴性。小腸移植后患者的生存質(zhì)量顯著提高，如憂慮、睡眠、認(rèn)知情感、壓力、消化功能、沖動行為的控制、麻醉藥品的依賴性和社會交際能力都得到了提高。近70%的患者移植術(shù)后生活質(zhì)量評分達(dá)到90%～100%。并且與TPN相比，小腸移植的安全、高效和存活率等優(yōu)勢趨于領(lǐng)先地位。而且效價比優(yōu)于TPN，雖然小腸移植和TPN在頭兩年的治療費(fèi)用相當(dāng)，但是后期維持治療的費(fèi)用，小腸移植遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TPN的治療費(fèi)用(2.1～3.5萬美元/年VS7.5～15萬美元/年)，而且3年后小腸移植的費(fèi)用會不斷降低，而TPN由于并發(fā)癥的出現(xiàn)將不斷增加[20]。

七、展望

在過去的20年間，小腸移植技術(shù)有了長足的進(jìn)步和發(fā)展。與其他器官移植相同，小腸移植已經(jīng)從臨床試驗(yàn)階段過渡到應(yīng)用階段，并且成為了腸功能衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。不僅如此，小腸移植的適應(yīng)癥還在不斷的擴(kuò)大。由于臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，小腸移植的預(yù)后也不斷提高，1年的移植小腸存活率已經(jīng)接近80%，患者的1年存活率已經(jīng)超過了90%?？姑庖吲懦馑幬飳映霾桓F，并且由于小腸移植早期誘導(dǎo)治療的介入使得小腸移植的急性排斥發(fā)生率得到了有效的控制，但由于抗免疫排斥藥物的增加對移植小腸的長期預(yù)后的影響也不容忽視。今后對免疫排斥抑制有兩個發(fā)展方向：第一，個體特異性的免疫抑制水平的監(jiān)控方法。第二，尋找出早期排斥反應(yīng)的血清學(xué)或組織學(xué)因子。以便在發(fā)生移植器官功能衰竭之前調(diào)整抗免疫排斥治療的方案。目前小腸移植也只是應(yīng)用于其他治療方法無效的腸衰竭患者的治療。還沒有多中心隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)比較小腸移植與腸外營養(yǎng)之間長期療效的差別，因此也就無法建立小腸移植的治療指南。因此小腸移植技術(shù)還有很長的道路需要發(fā)展。

目前為止，全國共有8個醫(yī)療中心，完成了25例小腸移植手術(shù)。隨著外科醫(yī)生對小腸移植觀念的改變和小腸移植技術(shù)不斷提高，會有越來越多的患者選擇接受小腸移植手術(shù)。并且有越來越多的患者從中受益。

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