陳楠 李明 顧晉

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，全球每年約有102萬新發(fā)病例，約53萬患者死于結(jié)直腸癌[1]。目前在中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率位居惡性腫瘤的第3位，最新發(fā)布的《北京市居民惡性腫瘤發(fā)病報告》指出：2010年，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為僅次于肺癌的第二高發(fā)惡性腫瘤[2]。病因?qū)W研究提示，大部分的結(jié)直腸癌源于結(jié)直腸的腺瘤，腺瘤經(jīng)過一系列(約10年)的演變成為腺癌[3]。因此，結(jié)直腸癌的綜合防治成為癌癥防控的重點。由于化療藥物(包括靶向藥物)和根治性手術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌的診治在近20年有了巨大變化。目前結(jié)直腸癌化療藥物包括：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和西妥昔單抗、貝伐珠單抗和帕尼單抗等。現(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)：除了經(jīng)典的化療藥物，非甾體抗炎藥(NSAID)，特別是阿司匹林，對結(jié)直腸癌的防治也有積極的作用。早在1994年，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林的人群結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的發(fā)生率顯著降低[4]。此外，服用阿司匹林可以使家族性腺瘤性息肉病患者的息肉縮小。雖然這些研究均得出了陽性結(jié)果，然而另一些臨床研究并未證實此結(jié)果[5]，且阿司匹林的抗結(jié)直腸癌作用的分子機(jī)制和安全性尚未證實。本文回顧了近年來發(fā)表的阿司匹林對結(jié)直腸癌預(yù)防和治療的相關(guān)臨床試驗的結(jié)果，嘗試分析阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的意義，以饗讀者。

一、阿司匹林與結(jié)直腸癌的初級預(yù)防

作為NSAID代表藥物，阿司匹林可以預(yù)防散發(fā)性大腸腺瘤性息肉的產(chǎn)生。四個隨機(jī)雙盲對照研究表明，阿司匹林顯著降低高風(fēng)險結(jié)腸腺瘤的發(fā)病率[5-8]。迄今為止，最引人注目的是阿司匹林能夠降低遺傳性結(jié)直腸癌發(fā)生的臨床研究。對于家族性腺瘤性息肉病(HNPCC)患者，阿司匹林(和其他NSAID藥物)能夠減少結(jié)腸腺瘤的數(shù)量，同時縮小結(jié)腸腺瘤的直徑[9-11]。近期針對遺傳性非息肉病型結(jié)直腸癌的CAPP2隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)服用阿司匹林(劑量為600 mg)超過2年的受試者罹患結(jié)直腸癌的比率減低60%[12]。近5年來，針對因血管疾病服用阿司匹林患者的研究更加支持規(guī)律服用阿司匹林作為結(jié)直腸癌初級預(yù)防的觀點[13-16]。這些研究結(jié)論，就阿司匹林是否應(yīng)該在指南中作為正常人群或高?；颊叩耐扑]用藥問題，引起了學(xué)術(shù)界的廣泛爭論[17]。雖然最初認(rèn)為阿司匹林降低結(jié)直腸癌死亡率的作用機(jī)制是通過預(yù)防結(jié)腸腺瘤，但薈萃分析和隨機(jī)試驗已表明阿司匹林對降低癌癥特異性死亡作用更大[18]。

二、阿司匹林在輔助治療中的意義

目前學(xué)術(shù)界尚未認(rèn)同將阿司匹林用作一種抗腫瘤的藥物。這是因為阿司匹林對轉(zhuǎn)移性腫瘤并無療效，且其抗腫瘤作用不能通過細(xì)胞系驗證[19]。和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物殺死腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制不同，阿司匹林可能通過激活免疫和生長因子途徑抑制腫瘤[20]。近10年來，對于阿司匹林抗腫瘤作用的臨床研究結(jié)果讓我們重新審視將阿司匹林作為一個真正的抗癌藥物的可能。2005年一項大型的輔助化療研究提示服用阿司匹林患者具有更好的生存結(jié)果，這讓我們對阿司匹林潛在的輔助化療作用有了全新的認(rèn)識[21]。最新的研究結(jié)果和薈萃分析更加支持阿司匹林作為結(jié)直腸癌輔助治療的藥物[14,18,22]。

(一)前瞻性隊列研究

由Fuchs教授等發(fā)起的CALGB 89803研究第一次提出阿司匹林在結(jié)直腸癌輔助化療中的意義[13]。這項研究納入830例患者，其中72例(8.7%)術(shù)后6個月后持續(xù)服用阿司匹林，這些患者結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險比(HR)為0.45(95%CI 0.21～0.97)。最近，Chan等學(xué)者對1279例I-III期結(jié)直腸癌的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過12年的隨訪，規(guī)律服用阿司匹林患者的5年和10年總生存率分別為88%和74%，而未規(guī)律服藥患者為83%和69%[13]?；颊咴\斷結(jié)直腸癌后規(guī)律服用阿司匹林可降低總死亡率(HR 0.79，95%CI 0.65～0.97)。因此這項研究證明結(jié)直腸癌患者服用阿司匹林對總生存的獲益與心血管事件無關(guān)，而主要通過降低結(jié)直腸癌的死亡率。此研究中719例患者診斷結(jié)直腸癌前未服用阿司匹林，診斷后開始服用阿司匹林的患者結(jié)直腸癌特異的死亡率顯著減低。然而，對于診斷結(jié)直腸癌前已服用過阿司匹林的患者而言，診斷后繼續(xù)服用并無生存獲益。一個可能的解釋：持續(xù)服用阿司匹林，其抗腫瘤作用在腫瘤后期發(fā)展中消失。另一項前瞻性研究(納入133479人)發(fā)現(xiàn)[22]：在621例結(jié)直腸癌患者中，診斷后規(guī)律服用阿司匹林患者死亡率明顯降低，腫瘤特異死亡率的風(fēng)險比HR：0.62(95% CI 0.41～0.94)，總生存的風(fēng)險比HR 0.74(95% CI 0.54～1.01)。而規(guī)律服用阿司匹林5年以上的結(jié)直腸癌患者，生存獲益更大(HR 0.53；95%CI 0.34～0.83)。綜上，這些研究均支持規(guī)律服用阿司匹林顯著降低結(jié)直腸癌的死亡率，服藥時間與生存獲益正相關(guān)。

(二)癌癥登記回顧性研究

一項“結(jié)腸癌社會普查登記”研究納入了1737名患者。在462例結(jié)腸癌特異死亡中，確診前服用阿司匹林患者腫瘤特異死亡風(fēng)險較低(HR 0.76；95%CI 0.62～0.94)[23]。近端結(jié)腸癌患者阿司匹林的生存獲益更大(HR 0.62；95%CI 0.40～0.94)，而對于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸患者，阿司匹林并無顯著的生存獲益[23]。迄今為止，有關(guān)阿司匹林在結(jié)直腸癌輔助治療中作用的最大規(guī)模研究來源于荷蘭[24]。4481例結(jié)直腸癌患者中，約1/4未服用阿司匹林，另1/4確診后服用，而另一半患者為確診前和確診后均規(guī)律服用患者。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)：確診結(jié)直腸癌前未服用阿司匹林患者在確診后服藥可使死亡率降低23%。分層分析發(fā)現(xiàn)：這種生存的獲益也和腫瘤的部位相關(guān)，即結(jié)腸癌獲益明顯，而直腸癌無顯著獲益。生存獲益與服藥規(guī)律程度正相關(guān)。

(三)隨機(jī)心血管臨床試驗的薈萃分析數(shù)據(jù)

目前，5項大型隨機(jī)心血管臨床研究的薈萃分析結(jié)果為阿司匹林能減低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率給出了有力證據(jù)[18]。總計17285名受試者被隨機(jī)分為每日服用阿司匹林組和無服藥組，平均隨訪為6.5年，總計987例患者發(fā)生惡性腫瘤，而服用阿司匹林組腫瘤的發(fā)生率低(HR=0.64，95% CI 0.48～0.84)，其中腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移差異比例更低(HR=0.54，95% CI 0.38～0.77)。在診斷結(jié)直腸癌患者服用阿司匹林組發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例也明顯降低(HR=0.26，95% CI 0.11～0.57)。

三、阿司匹林生存獲益與腫瘤部位相關(guān)

阿司匹林對近端結(jié)腸癌更加有效，而對于直腸癌卻療效甚微[18,24]。對此有兩種可能的解釋：首先，直腸癌自身的特異性和解剖特點影響其局部復(fù)發(fā)率和全身轉(zhuǎn)移[25-26]。全系膜切除術(shù)雖然成為中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，然而不同腫瘤中心手術(shù)技術(shù)的差異及同一中心手術(shù)技巧的改進(jìn)都可能會影響術(shù)后復(fù)發(fā)率，進(jìn)而影響阿司匹林的輔助治療效果[27]。其次，近端結(jié)腸癌有其特異的病理生理學(xué)特征，進(jìn)而影響阿司匹林的療效[28]。研究發(fā)現(xiàn)近端結(jié)腸癌DNA錯配修復(fù)基因缺失的比例明顯升高，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)發(fā)生率顯著高于遠(yuǎn)端結(jié)腸癌[29]。阿司匹林對近端結(jié)腸癌患者生存獲益[18]，這與阿司匹林在以微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)為特征的遺傳性非腺瘤性結(jié)直腸癌(HNPCC)患者治療獲益的結(jié)果一致[12]。近期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸和直腸在生理特征上大相徑庭，MSI-H和CpG島高度甲基化的發(fā)生率從直腸到結(jié)腸逐漸升高[28]。鑒于此，阿司匹林的治療作用在結(jié)腸癌和直腸癌不同。

四、阿司匹林的劑量和服用時間

阿司匹林作為輔助治療藥物，其最佳的劑量和服用時間尚無結(jié)論。一項正在進(jìn)行的隨機(jī)研究，將高風(fēng)險的Duke B和C期結(jié)直腸癌患者的服用劑量定為200毫克，時間持續(xù)3年[29-30]。已有觀察性研究分析阿司匹林輔助治療劑量(75 mg-1 200 mg/天)[13,22,23]的作用。研究結(jié)果提示最低劑量80 mg可使結(jié)直腸癌患者生存獲益[24]，而薈萃分析證明低于100 mg劑量對降低結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和提高生存無顯著作用[18]。對于血小板，低劑量的阿司匹林(75-100 mg/天)即可完全抑制前列腺素G/H合成酶(PTGS1，也就是COX-1)，而直腸粘膜活檢研究證實81mg阿司匹林即可抑制前列腺素E2(PGE2)的生成[31-32]。一項隨機(jī)研究證實在預(yù)防結(jié)腸息肉作用中，阿司匹林81 mg等效于325 mg[33]。此外，應(yīng)用阿司匹林的輔助治療研究提示服用時間應(yīng)超過1年[34]。

五、阿司匹林研究的偏倚和混雜因素

既往的觀察性研究很容易受到被試者選擇偏倚，信息偏倚和混雜因素的影響[35]，而隨機(jī)心血管研究薈萃分析很容易受到干擾因素的影響(阿司匹林可能會選擇生物惰性的腫瘤)，然而，這些觀察和隨機(jī)研究的復(fù)合證據(jù)使得人們更愿意相信：阿司匹林的抗腫瘤效用是實實在在的。阿司匹林作為非處方藥，可提高服用患者健康水平。相反，結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥或術(shù)后恢復(fù)不良時，因其出血風(fēng)險，可能會更少的選擇服用阿司匹林。心血管研究的隨機(jī)性大大降低了觀察性研究的偏倚，然而由于被試者在診斷結(jié)直腸癌前已服用阿司匹林，這就從理論上增加了惰性腫瘤的偏倚因素?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)COX-2的腫瘤侵襲性更強(qiáng)，惡性程度更高[36-37]，而規(guī)律服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者COX-2過表達(dá)可能性降低[38]。如果阿司匹林的惰性腫瘤選擇成立，則研究阿司匹林的療效就將僅限于結(jié)直腸癌的預(yù)防。

此外，由于阿司匹林的消化道出血風(fēng)險[39]，患者服用阿司匹林則相應(yīng)更頻繁的接受內(nèi)窺鏡檢查，因此結(jié)直腸癌的早期診斷會改善患者的預(yù)后。被試人群腫瘤普查信息的缺失，是既往心血管研究數(shù)據(jù)二次分析中主要的不足之處。早期的一項研究提示被試人群腫瘤分期存在差別，鑒于此，后期的研究中阿司匹林的服用僅限定在結(jié)直腸癌診斷之后[14,22]，這就從根本上避免了腫瘤分期的選擇偏倚。

六、阿司匹林的毒性、風(fēng)險收益分析

大量的薈萃研究證實了阿司匹林的副作用及嚴(yán)重不良事件(劑量低于325 mg)[39]。雖然尚缺少對于服用阿司匹林作為結(jié)直腸癌一級和二級預(yù)防的風(fēng)險-收益分析，但與人群中結(jié)直腸癌較低的發(fā)病率相比，阿司匹林的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率并不低[40]。作為輔助治療藥物，阿司匹林的不良事件在結(jié)直腸癌患者的終點事件(腫瘤特意死亡或整體死亡)中的比例要低的多，收益大于風(fēng)險。在輔助治療時，由于結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)集中在術(shù)后最初的1-2年，因此阿司匹林的服用時間相對一級預(yù)防較短，且阿司匹林嚴(yán)重不良事件-消化道出血在臨床中較腫瘤死亡更易控制[41]。對于消化道出血高危人群，阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合顯著降低了不良事件的發(fā)生率。

七、預(yù)測阿司匹林療效的生物標(biāo)志物

環(huán)氧合酶-2(COX-2)在大腸癌原發(fā)灶的表達(dá)可能是預(yù)測阿司匹林療效的生物標(biāo)志物。在Chan等的研究中，服用阿司匹林與患者結(jié)直腸癌特異死亡率較低相關(guān)，這種現(xiàn)象僅限于COX-2陽性表達(dá)患者，對于COX-2陰性患者阿司匹林無效[14]。由Liao等學(xué)者發(fā)起的研究提示阿司匹林在輔助治療中療效與PIK3CA突變狀態(tài)有關(guān)，在PIK3CA突變的結(jié)直腸癌患者，服用阿司匹林可降低腫瘤特異死亡率[42]。

大量的觀察研究和隨機(jī)心血管試驗累積的數(shù)據(jù)都強(qiáng)烈提示阿司匹林作為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的意義。這些研究結(jié)果有待驗證，目前正在進(jìn)行的一項前瞻性隨機(jī)臨床實驗正在進(jìn)展中[30]。阿司匹林價格低廉，應(yīng)用廣泛，在全球抗腫瘤藥物發(fā)展的今天，阿司匹林作為輔助治療藥物將使人類獲益。

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