張志 ，袁勇貴

抑郁是較常見的卒中后神經(jīng)精神癥狀之一。在卒中發(fā)病后最初3個(gè)月內(nèi)卒中后抑郁障礙（post-stroke depression，PSD）的累計(jì)患病率是27.3%[1]，在最初1年內(nèi)PSD的累計(jì)發(fā)生率為41.8%[2]。近半數(shù)PSD患者隨著時(shí)間的延長而康復(fù)，然而部分患者幾個(gè)月后或2年內(nèi)將成為重度抑郁患者，還有一部分患者抑郁癥狀變化不定[3]。與卒中后無抑郁癥狀的患者相比，有5個(gè)或以上抑郁癥狀的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加超過1.5倍，PSD患者在卒中后10年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加超過3.4倍[4]。因此，PSD明顯影響卒中患者的臨床康復(fù)，這已引起臨床神經(jīng)內(nèi)科和精神科醫(yī)師的高度重視。但關(guān)于PSD的各項(xiàng)研究結(jié)果差異較大，可能與缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、使用心理測量工具不一、研究時(shí)間窗不同、研究者自身的差異、卒中本身引起的失語、失認(rèn)等因素有關(guān)。因此對(duì)PSD進(jìn)行系統(tǒng)性的研究，以期建立規(guī)范性的診療體系，并借此提高PSD的識(shí)別率和治療率，促進(jìn)卒中患者的康復(fù)，最終減輕PSD造成的健康和經(jīng)濟(jì)損失已經(jīng)刻不容緩。

1 發(fā)生機(jī)制

盡管對(duì)PSD臨床重要性的認(rèn)識(shí)在逐漸增加，但其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。PSD的生物學(xué)假說仍是單胺假說，即缺血性病變阻斷了來自中腦和腦干的投射，致使生物胺如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的下降，導(dǎo)致PSD的發(fā)生[5]。前期研究發(fā)現(xiàn)[6-10]外周血炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）水平和谷氨酸水平與PSD的發(fā)生有關(guān)，與深部白質(zhì)疏松一起都是缺血性卒中急性期PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)腦缺血誘發(fā)的海馬神經(jīng)再生下降與腦缺血鼠的抑郁行為顯著關(guān)聯(lián)，且抗抑郁藥西酞普蘭治療后可逆轉(zhuǎn)[11]。此外，近年來隨著具有人類抑郁關(guān)鍵行為特征的抑郁基因模型鼠的成功培育[12]，運(yùn)用局灶性腦缺血大鼠疊加不可預(yù)測性應(yīng)激成功建立的PSD模型[13]，對(duì)深入理解PSD的生物學(xué)機(jī)制及發(fā)現(xiàn)新的治療藥物靶點(diǎn)均是至關(guān)重要的。

有研究[14]認(rèn)為PSD的發(fā)病機(jī)制與多種臨床因素相關(guān)，年齡、嚴(yán)重的日常生活活動(dòng)能力缺損、社會(huì)支持不良、病前抑郁人格、精神障礙的個(gè)人史或家族史和認(rèn)知缺損顯著增加PSD的發(fā)生率，但對(duì)卒中部位、性別與PSD的相關(guān)性目前尚無一致結(jié)論。國外有人嘗試著對(duì)PSD的發(fā)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如Altieri等[15]研究發(fā)現(xiàn)高教育水平和糖尿病是PSD的顯著相關(guān)危險(xiǎn)因素，Leentjens等[16]發(fā)現(xiàn)女性、個(gè)人抑郁史、家族抑郁史和除卒中外的其他軀體疾病等危險(xiǎn)因素的Cox模型能部分有效預(yù)測PSD。但這種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型僅涉及患者的一般臨床資料，預(yù)測PSD的能力有限。如果能建立包含臨床、社會(huì)、心理和生物學(xué)因素（生化、遺傳、影像學(xué)）的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型將能大大提高預(yù)測效能，對(duì)PSD的早期識(shí)別和早期治療提供參考依據(jù)，有助于減少患者的痛苦，促進(jìn)患者的康復(fù)。這也正是臨床醫(yī)生努力的方向。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn) PSD與原發(fā)性抑郁癥的臨床表現(xiàn)既有相似也有不同。我們的前期實(shí)驗(yàn)研究對(duì)國內(nèi)65位神經(jīng)內(nèi)科和精神科醫(yī)生的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為PSD的常見癥狀主要有：言語減少（不想說話），睡眠差、早醒，容易疲乏，容易哭泣，感到自己能力下降，有想死的念頭，感覺比平常容易生氣激動(dòng)和感覺自己好不了等。

目前較為公認(rèn)的廣義的PSD可能包括兩型：Ⅰ型為輕型抑郁，這類患者存在抑郁情緒，但尚未達(dá)到抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，約占PSD的60%[17]。Ⅱ型為重型抑郁，這類患者已達(dá)到抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在明顯的生物學(xué)癥狀如晨重夕輕、早醒、體重下降、性功能減退、自殺意念和行為等，又稱為卒中后抑郁癥（post-stroke depressive disorder，PSDD），約占PSD的30%[17]。

2.2 診斷 對(duì)于PSD，在臨床常用的三大診斷系統(tǒng)，即美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，DSM-Ⅳ）、《國際疾病分類》第10版（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Edition，ICD-10）和《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（Chinese Classification of Mental Disorders 3rd Edition，CCMD-3）中，均無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。只是DSM-Ⅳ中有關(guān)于PSD的描述性定義：由于卒中導(dǎo)致的以抑郁為特征或伴有重型抑郁樣發(fā)作的心境障礙，亦可表現(xiàn)為躁狂或混合樣特征[13]。而在2013年出版的美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition，DSM-5）中則將這類患者歸在“其他醫(yī)學(xué)情況所致的抑郁障礙（編碼293.83）”[18]。在CCMD-3中對(duì)PSD更確切的診斷名稱應(yīng)為“腦血管病所致精神障礙”。根據(jù)上述觀點(diǎn)，我們可以得出PSD的診斷必須具備卒中這個(gè)前提條件，又存在抑郁發(fā)作的臨床特征，并且兩者發(fā)生時(shí)間關(guān)系緊密。鑒于PSD的特殊性，病程標(biāo)準(zhǔn)宜定為抑郁癥狀持續(xù)1周。目前，國內(nèi)外關(guān)于PSD研究的文獻(xiàn)除了部分使用的是抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大部分僅依靠癥狀量表作為PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而臨床常用的癥狀自評(píng)量表如宗氏抑郁自評(píng)量表（Zung Self-Rating Depressive Scale，SDS）、貝克抑郁自評(píng)量表（Beck Depression Inventory，BDI）、流調(diào)用抑郁自評(píng)量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D），他評(píng)量表如漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery Depression Rating Scale，MADRS）、綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表（The Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）等，只是用來評(píng)估抑郁癥狀是否存在及其嚴(yán)重程度的，并不具有診斷功能，不能作為診斷依據(jù)，亟待糾正。這也是不同研究PSD發(fā)生率差異較大的主要原因。因此，建立統(tǒng)一并能獲得國際公認(rèn)的PSD操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前臨床的急切需求，也是提高臨床樣本同質(zhì)的基本要求。

3 治療

3.1 PSD需要抗抑郁劑治療 對(duì)于確診的PSD患者，首選抗抑郁劑治療，已獲得普遍認(rèn)可。三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）盡管已證實(shí)對(duì)PSD有效，但因其自身的副作用，目前在臨床已很少使用。目前已有小樣本的臨床對(duì)照研究顯示氟西汀、鹽酸舍曲林、西酞普蘭、米氮平、文拉法辛和瑞波西汀均能有效治療PSD[19]，但尚缺乏大樣本臨床病例對(duì)照研究。不同藥物對(duì)PSD的療效和副反應(yīng)的差異較大，尚做不到指導(dǎo)臨床如何針對(duì)不同患者優(yōu)選藥物、個(gè)體化治療，以達(dá)到療效的最佳、副反應(yīng)的安全可控和經(jīng)濟(jì)效益的平衡。

3.2 卒中患者是否需要預(yù)防性治療 雖然PSD具有很高的發(fā)生率，但針對(duì)卒中患者是否需要預(yù)防性用藥還一直存在爭議。Chen等[20]的薈萃分析顯示，抗抑郁藥顯著減少抑郁發(fā)生，尤其缺血性卒中患者；而Hackett等[21]的薈萃分析提示，無證據(jù)顯示抗抑郁藥可預(yù)防PSD，并增加了不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而指出抗抑郁藥不應(yīng)用于預(yù)防PSD。因此，急切需要抗抑郁藥預(yù)防性治療PSD的前瞻性大樣本臨床病例對(duì)照研究，獲得可靠的研究數(shù)據(jù)，指導(dǎo)醫(yī)生的臨床工作。

最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在卒中早期恢復(fù)階段，大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)增高促使突觸發(fā)生和軸突萌芽均顯著增加，對(duì)卒中康復(fù)治療有益[5]。另外，該臨床研究也證實(shí)，抗抑郁劑治療除了具有抗抑郁作用外，還具有促進(jìn)認(rèn)知和神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[5]。而服用鹽酸舍曲林的患者與服用安慰劑患者相比，因心血管并發(fā)癥二次住院率顯著降低，這一結(jié)果支持選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）對(duì)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者具有抗血小板聚集和血管內(nèi)皮保護(hù)功能，它可能對(duì)卒中患者和有血管危險(xiǎn)因素的患者有額外的好處[5]。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在卒中后前6個(gè)月開始用去甲替林或者氟西汀抗抑郁治療，可提高抑郁患者或者非抑郁患者的存活率[22]。這些均表明抗抑郁藥預(yù)防干預(yù)的時(shí)機(jī)至關(guān)重要，早期治療對(duì)患者有益。因此，我們認(rèn)為，對(duì)具有發(fā)生PSD風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者可考慮進(jìn)行早期抗抑郁藥預(yù)防治療。

4 小結(jié)

PSD作為卒中后常見精神癥狀，必須重視其對(duì)卒中患者以及家庭、社會(huì)的不良影響。建立和完善PSD的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，將有助于促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù)，這也是卒中單元建設(shè)的重要組成部分，有著重要的臨床意義和價(jià)值。只有通過精神科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的共同努力，建立和完善PSD的規(guī)范化診療方案，達(dá)到實(shí)現(xiàn)PSD的早期識(shí)別、早期診斷、早期治療、合理用藥的規(guī)范化目標(biāo)。

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