張亞男，高培毅，3，薛靜，3

典型煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）末端及其Willis環(huán)主要分支的進(jìn)行性狹窄、閉塞，繼發(fā)顱底煙霧狀血管網(wǎng)的形成[1]。與典型MMD相比，部分影像學(xué)特征相似，但僅累及一側(cè)血管的病變稱為單側(cè)MMD[2]。單側(cè)MMD有其特有的臨床及影像學(xué)特征[3]，目前國內(nèi)外對單側(cè)MMD的研究較少，本文總結(jié)了單側(cè)MMD的發(fā)展現(xiàn)狀及最新研究進(jìn)展，旨在加強(qiáng)對單側(cè)MMD的認(rèn)識，為最終更好地診斷及治療做鋪墊。

1 定義

1997年，Willis環(huán)自發(fā)性閉塞（MMD）的研究委員會出版的英文版診斷指南指出雙側(cè)ICA和（或）大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）病變，繼發(fā)顱底煙霧狀血管網(wǎng)形成，并排除其動脈粥樣硬化、動脈炎、唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等疾病的MMD為確診病例，單側(cè)血管病變的為可疑病例[4]。2012年，日本最新的MMD診斷與治療指南[2]明確提出單側(cè)MMD的概念，是指一側(cè)ICA末端及ACA、MCA狹窄、閉塞，以致腦底出現(xiàn)異常血管網(wǎng)的慢性血管病，其對側(cè)血管表現(xiàn)正?；蜉p度狹窄。Kitamura[5]根據(jù)單側(cè)MMD的對側(cè)血管情況，將其分為三類：①對側(cè)血管表現(xiàn)正常；②對側(cè)血管僅有輕度狹窄；③對側(cè)腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA）表現(xiàn)為不典型“煙霧樣”改變。單側(cè)MMD可進(jìn)展為典型MMD[6]，但其是MMD的一種亞型，還是典型MMD的早期表現(xiàn)，仍然存在較大爭議[7-8]。

2 流行病學(xué)

目前世界上有許多關(guān)于MMD的報道，但發(fā)病率仍以東亞，尤其日本最高，其次為韓國和中國[9]。2004年日本進(jìn)行的一次全國調(diào)查顯示[10]，MMD的患病率為6.03/10萬，年發(fā)病率為0.54/10萬，呈逐年上升趨勢。關(guān)于單側(cè)MMD的報道以往都是少量病例小規(guī)模研究，近年隨著大宗病例回顧及流行病學(xué)調(diào)查的增多，單側(cè)MMD的報道也逐漸增多，其發(fā)病率最高達(dá)17.8%[11]。2006年，Kelly等[11]回顧了在美國斯坦福大學(xué)醫(yī)療中心接受治療的MMD患者，其中單側(cè)MMD占MMD總體數(shù)量的17.8%。2011年，韓國學(xué)者Yeon等[12]的研究表明兒童及青少年單側(cè)MMD占總數(shù)的11.4%。2012年，Kim等[13]的研究表明成人單側(cè)MMD占總數(shù)的14.9%。2012年，中國學(xué)者段煉等[14]進(jìn)行的目前最大病例數(shù)的單中心研究表明單側(cè)MMD占總數(shù)的9.7%。最近日本學(xué)者Hayashi等[15]開展的一次MMD流行病學(xué)研究結(jié)果顯示單側(cè)MMD占總數(shù)的10.5%。

除一篇文獻(xiàn)報道[7]10例單側(cè)MMD患者沒有家族發(fā)病史外，大部分研究[3，16]均顯示單側(cè)MMD患者也具有家族史。Ikezaki等[17]回顧性分析了180例單側(cè)MMD患者，其中家族發(fā)病率為6.7%。相比單側(cè)MMD，典型MMD的家族發(fā)病率較高。Yamauchi等[18]報道其家族發(fā)病率為15%。

3 病因?qū)W

MMD的發(fā)病原因至今不明，雖然在易感基因及免疫機(jī)制方面取得了很多成果，但關(guān)于單側(cè)MMD的病因?qū)W研究甚少。一例關(guān)于單側(cè)MMD與典型MMD發(fā)生在一個家庭的巧合事件的報道說明它們?yōu)橥环N基因的不同表型[16]。Mineharu等[19]分析了單側(cè)MMD的6例具有家族史的患者，結(jié)果顯示家族性MMD為常染色體的不完全顯性遺傳。對這種現(xiàn)象的不同分析表明疾病的異質(zhì)性、基因的異質(zhì)性和位點的異質(zhì)性，這些異質(zhì)性可能和單側(cè)MMD的表達(dá)有關(guān)[20]。國外文獻(xiàn)[7]報道堿性成纖維細(xì)胞生長因子在單側(cè)MMD患者腦脊液中的水平較典型MMD患者低，認(rèn)為兩者的發(fā)病機(jī)制存在差異。

4 臨床特征

大多數(shù)研究報道單側(cè)MMD的女性患者例數(shù)明顯多于男性或基本一致[13，17，20]，與典型MMD的性別比例基本一致[21]，而李德生等[3]的研究結(jié)果卻剛好相反，顯示男性多于女性，且比例為2∶1，造成此種差異的原因尚不清楚，可能與種族、地域或影響的特殊人群相關(guān)。

國內(nèi)外學(xué)者的回顧性分析顯示單側(cè)MMD患者的年齡分布也呈雙峰表現(xiàn)，一個是10歲左右兒童，另一個是40歲左右成人，與典型MMD的年齡分布無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[22-23]，但也有研究[7，11，24]顯示單側(cè)MMD的成人發(fā)病率高于典型MMD，而另有研究表明小于10歲兒童是單側(cè)MMD發(fā)病的第一高峰，而30～39歲為第二個高峰[17]。

典型MMD患者的臨床表現(xiàn)中，兒童以缺血性卒中為主要表現(xiàn)，常見癥狀為腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、頭痛等，而成人以腦出血多見。大多數(shù)學(xué)者[3，6]認(rèn)為單側(cè)MMD患者與典型MMD患者首發(fā)癥狀一致，都是以腦缺血為主，但耿萬杰等[23]認(rèn)為成人單側(cè)MMD患者以腦出血及不典型癥狀較多見，腦出血主要為腦室出血，這點不同于典型MMD。另有報道[17，25]與其觀點相同，且單側(cè)MMD的成人腦出血發(fā)生率較典型MMD更高，女性也高于男性。

5 影像學(xué)特征

MMD的影像學(xué)評估分為血管及血流灌注兩方面。血管評估主要包括狹窄程度及側(cè)支循環(huán)的評估。Suzuki等[1]依據(jù)DSA中顱內(nèi)血管狹窄或閉塞程度、側(cè)支循環(huán)的代償情況將MMD分為6期，大體上反映了MMD的進(jìn)展情況。單側(cè)MMD患者的Suzuki分級顯著低于典型MMD患者[23]。Ogata等[22]將12例單側(cè)MMD患者與25例典型MMD患者進(jìn)行比較研究，也得出了此結(jié)論，但未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。人體的側(cè)支循環(huán)一般分為三級[26]。一級為最重要的代償途徑，通過Willis環(huán)建立。二級是指通過眼動脈、軟腦膜吻合支以及其他相對較小的側(cè)支與側(cè)支吻合的血流代償形成。三級是指新生血管的形成。MMD的側(cè)支循環(huán)主要來源有三種[27]：①顱底的煙霧狀血管，來自前后脈絡(luò)膜動脈、豆紋動脈等；②來自大腦后動脈的軟腦膜側(cè)支血管；③來自頸外動脈系統(tǒng)穿過硬腦膜的側(cè)支血管。Ogata等[22]同時又對側(cè)支循環(huán)的來源進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果表明單側(cè)MMD患者中無經(jīng)過眼動脈來源的側(cè)支循環(huán)，并增加了來自對側(cè)正常血管的側(cè)支循環(huán)，即Willis環(huán)的代償。其他側(cè)支循環(huán)來源與典型MMD患者無顯著差異。

MMD患者的血流灌注具有獨特的特點，表現(xiàn)為額顳葉局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）的降低，枕葉rCBF升高[28]。單側(cè)MMD患者乙酰唑胺激發(fā)前后的rCBF明顯高于典型MMD患者，對乙酰唑胺的反應(yīng)能力也高于典型MMD患者。有研究表明[29]隨著rCBF的降低，煙霧狀血管逐漸發(fā)展，這也解釋了單側(cè)MMD低于典型MMD的Suzuki分級。

6 治療

雖然單側(cè)MMD僅累及一側(cè)血管，但同樣存在rCBF的減低，手術(shù)可很好地改善腦灌注，降低腦缺血的發(fā)生，提高預(yù)后[30]。具體的單側(cè)MMD的手術(shù)指征及手術(shù)方式還沒明確規(guī)定。Matsushima等[31]推薦小于2歲的單側(cè)MMD患者應(yīng)該行雙側(cè)重建術(shù)，因為正常側(cè)繼續(xù)進(jìn)展的發(fā)生率高。單側(cè)MMD患者無癥狀側(cè)也應(yīng)該手術(shù)治療，尤其是在兒童[32]。但也有研究[32]表明手術(shù)治療應(yīng)該推遲到無癥狀側(cè)出現(xiàn)癥狀。

7 預(yù)后

MMD的自然病程還沒完全研究清楚，總而言之，單側(cè)MMD的預(yù)后較典型MMD好[33]，但也存在從單側(cè)MMD進(jìn)展成典型的雙側(cè)MMD的病例。各研究的進(jìn)展比例不同，為6.3%～58.8%[3，6，11，24，34-35]，平均進(jìn)展時間從1個月到78個月不等[17]。多數(shù)文獻(xiàn)[11，34]認(rèn)為預(yù)測進(jìn)展的危險因素中，低齡兒童、女性、對側(cè)血管出現(xiàn)輕微狹窄以及具有家族性等因素更容易出現(xiàn)對側(cè)的進(jìn)展。Smith等[36]的研究結(jié)果顯示單側(cè)MMD患者的對側(cè)血管異常、先天性心臟畸形、先前的顱腦照射、亞洲血統(tǒng)、家族性MMD綜合征都增加了疾病進(jìn)展的風(fēng)險。近來關(guān)于年齡對單側(cè)MMD出現(xiàn)對側(cè)進(jìn)展的報道較多，Smith等[36]回顧性分析了33例單側(cè)MMD患者，其中4例成人、29例小孩，結(jié)果顯示小于7歲的兒童容易出現(xiàn)快速進(jìn)展，平均進(jìn)展時間為10.8個月，而大于7歲的患者則緩慢進(jìn)展，平均進(jìn)展時間37.2個月。Park等[34]回顧性研究了34例兒童患者，也認(rèn)為單側(cè)MMD進(jìn)展與年齡有相關(guān)性，小于8歲的患者易快速進(jìn)展，平均進(jìn)展時間為14.18個月，大于8歲的患者進(jìn)展緩慢，平均進(jìn)展時間為22.38個月，其還認(rèn)為最初癥狀的側(cè)別及Suzuki分級與單側(cè)MMD進(jìn)展的危險因素?zé)o相關(guān)性。還有Yeon等[12]的研究報道45例兒童單側(cè)MMD患者中，小于9歲的患者容易進(jìn)展，大于9歲的患者進(jìn)展緩慢，并與Smith等的研究進(jìn)行比較，結(jié)果顯示小于7歲與小于9歲的患者出現(xiàn)對側(cè)進(jìn)展的發(fā)生率無顯著性差異，且不論年齡多少，從最初診斷后的36個月內(nèi)都容易出現(xiàn)對側(cè)進(jìn)展，另一個單側(cè)MMD進(jìn)展的危險因素為對側(cè)出現(xiàn)ACA病變，發(fā)生進(jìn)展的時間可縮短到6個月，進(jìn)展的發(fā)生率大于30%。

8 展望

隨著單側(cè)MMD國內(nèi)外研究的增多及各種影像檢查技術(shù)的發(fā)展，確診單側(cè)MMD的概率也逐漸升高，并受到人們的高度重視，但其研究依然不夠深入。單側(cè)MMD到底是典型MMD的一種獨特類型，還是其早期表現(xiàn)，仍然存在較多爭議[7-8]。單側(cè)MMD的發(fā)病機(jī)制也有待于進(jìn)一步深化研究。臨床及影像學(xué)特征有其相同處，又有獨特的方面，各研究結(jié)果不盡相同，大宗病例報道目前還較少。單側(cè)病例進(jìn)展為雙側(cè)的危險因素繁多，把握主要的直接因素，進(jìn)展的病程才能延長。手術(shù)治療的指征及方式還需要更多循證醫(yī)學(xué)研究的支持。

1 Suzuki J, Takaku A. Cerebrovascular "moyamoya"disease. Disease showing abnormal net-like vessels in base of brain[J]. Arch Neurol, 1969, 20:288-299.

2 Research Committee on the Pathology and Treatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis;Health Labour Sciences Research Grant for Research on Measures for Infractable Diseases. Guidelines for diagnosis and treatment of moyamoya disease(Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis)[J].Neurol Med Chir (Tokyo), 2012, 52:245-266.

3 李德生, 咸鵬, 楊偉中, 等. 單側(cè)煙霧病的臨床特征[J].中國卒中雜志, 2013, 8:511-516.

4 Fukui M. Guidelines for the diagnosis and treatment of spontaneous occlusion of the circle of Willis(Moyamoya disease)[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997,99:S238-240.

5 Kitamura K. Revision of the diagnostic guide of the"Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis"[M]//Handa H. Annual Report of 1987 on the Cooperative Study of Occlusion of the Circle of Willis of the Ministry of Health and Welfare, 1988:191-221.

6 Hirotsune N, Meguro T, Kawada S, et al. Long-term follow-up study of patients with unilateral moyamoya disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S178-S181.

7 Houkin K, Abe H, Yoshimoto T, et al. Is "unilateral"moyamoya disease different from moyamoya disease?[J].J Neurosurg, 1996, 85:772-776.

8 Seol HJ, Wang KC, Kim SK, et al. Unilateral (probable)moyamoya disease:long-term follow-up of seven cases[J]. Childs Nerv Syst, 2006, 22:145-150.

9 Kleinloog R, Regli L, Rinkel GJ, et al. Regional differences in incidence and patient characteristics of moyamoya disease:a systematic review[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83:531-536.

10 Kuriyama S, Kusaka Y, Fujimura M, et al. Prevalence and clinicoepidemiological features of moyamoya disease in Japan:findings from a nationwide epidemiological survey[J]. Stroke, 2008, 39:42-47.

11 Kelly ME, Bell-Stephens TE, Marks MP, et al.Progression of unilateral moyamoya disease:A clinical series[J]. Cerebrovasc Dis, 2006, 22(2-3):109-115.

12 Yeon JY, Shin HJ, Kong DS, et al. The prediction of contralateral progression in children and adolescents with unilateral moyamoya disease[J]. Stroke, 2011,42:2973-2976.

13 Kim JE, Kim KM, Kim JG, et al. Clinical features of adult moyamoya disease with special reference to the diagnosis[J]. Neurol Med Chir, 2012, 52:311-317.

14 Duan L, Bao XY, Yang WZ, et al. Moyamoya disease in China:its clinical features and outcomes[J]. Stroke, 2012,43:56-60.

15 Hayashi K, Horie N, Suyama K, et al. An epidemiological survey of moyamoya disease, unilateral moyamoya disease and quasi-moyamoya disease in Japan[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2013, 115:930-933.

16 Kusaka N, Tamiya T, Adachi Y, et al. Adult unilateral moyamoya disease with familial occurrence in two definite cases:a case report and review of the literature[J].Neurosurg Rev, 2006, 29:82-87.

17 Ikezaki K, Inamura T, Kawano T, et al. Clinical features of probable moyamoya disease in Japan[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S173-S177.

18 Yamauchi T, Houkin K, Tada M, et al. Familial occurrence of moyamoya disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99 Suppl 2:S162-S167.

19 Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa H, et al. Inheritance pattern of familial moyamoya disease:autosomal dominant mode and genomic imprinting[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006,77:1025-1029.

20 Hayashi K, Suyama K, Nagata I. Clinical features of unilateral moyamoya disease[J]. Neurol Med Chir(Tokyo), 2010, 50:378-385.

21 Ikezaki K, Han DH, Kawano T, et al. A clinical comparison of definite moyamoya disease between South Korea and Japan[J]. Stroke, 1997, 28:2513-2517.

22 Ogata T, Yasaka M, Inoue T, et al. The clinical features of adult unilateral moyamoya disease:does it have the same clinical characteristics as typical moyamoya disease?[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 26:244-249.

23 耿萬杰, 李正俠. 單側(cè)煙霧病臨床特點的分析[J]. 臨床薈萃, 2012, 27:520-522.

24 Kawano T, Fukui M, Hashimoto N, et al. Follow-up study of patients with unilateral Moyamoya disease[J].Neurol Med Chir, 1994, 34:744-747.

25 程建華. 成人單側(cè)煙霧病的臨床特點分析[G]. 2011年浙江省神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編, 2011.

26 Liebeskind DS. Collateral circulation[J]. Stroke, 2003,34:2279-2284.

27 Yoon HK, Shin HJ, Chang YW. "Ivy sign" in childhood moyamoya disease:depiction on FLAIR and contrastenhanced T1-weighted MR images[J]. Radiology, 2002,223:384-389.

28 Ogawa A, Nakamura N, Sakurai Y, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease[J]. No To Shinkei, 1987,39:199-203.

29 Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease. Part 1:Correlation with age and regional distribution[J]. Acta Neurochir (Wien),1990, 105(1-2):30-34.

30 Fung LW, Thompson D, Ganesan V. Revascularisation surgery for paediatric moyamoya:a review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2005, 21:358-364.

31 Matsushima T, Take S, Fujii K, et al. A case of moyamoya disease with progressive involvement from unilateral to bilateral[J]. Surg Neurol, 1988, 30:471-475.

32 Nagata S, Matsushima T, Morioka T, et al. Unilaterally symptomatic moyamoya disease in children:long-term follow-up of 20 patients[J]. Neurosurgery, 2006, 59:830-836; discussion 836-837.

33 Hallemeier CL, Rich KM, Grubb RL Jr, et al. Clinical features and outcome in North American adults with moyamoya phenomenon[J]. Stroke, 2006, 37:1490-1496.

34 Park EK, Lee YH, Shim KW, et al. Natural history and progression factors of unilateral moyamoya disease in pediatric patients[J]. Childs Nerv Syst, 2011, 27:1281-1287.

35 Kuroda S, Ishikawa T, Houkin K, et al. Incidence and clinical features of disease progression in adult moyamoya disease[J]. Stroke, 2005, 36:2148-2153.

36 Smith ER, Scott RM. Progression of disease in unilateral moyamoya syndrome[J]. Neurosurg Focus, 2008,24:E17.