劉 華，徐麗娟，宋亞頎，惠紅霞，陳小飛

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 淮安223300)

胰腺癌是較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，由于病變隱蔽，早期診斷困難［1］，臨床80% ～90%以上胰腺癌患者就診時(shí)已無(wú)法行手術(shù)切除，5 年生存率僅為5%［2］。對(duì)于手術(shù)無(wú)法切除及轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，化療是可供選擇的治療手段之一。吉西他濱單藥已取代5-Fu 作為進(jìn)展期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案［3］。雖然目前30 min 吉西他濱靜滴方案被普遍認(rèn)為是常規(guī)的胰腺癌吉西他濱化療方案，但2014NCCN 指南中，固定劑量率吉西他濱用藥方案也做為IIB 證據(jù)被提及。本研究對(duì)吉西他濱固定劑量率輸注法與標(biāo)準(zhǔn)輸注法聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期胰腺癌療效及安全性進(jìn)行了探討，為進(jìn)一步提高進(jìn)展期胰腺癌治療療效，優(yōu)化化療方案，提供更好、更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010 年1 月至2013 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安一院經(jīng)臨床及影像學(xué)診斷為無(wú)手術(shù)指征或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者共90 例，按1997 年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。初治、胰腺癌臨床TNM 分期Ⅲ/Ⅳ期、PS 評(píng)分0 ～2分、預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月的患者入組本研究。所有病例先前未接受過(guò)化療及放療;治療前患者無(wú)化療禁忌證，臨床指標(biāo)符合外周血白細(xì)胞≥4．0×109/L、血小板≥100×109/L;無(wú)明顯的肝、腎功能損害;如伴膽道梗阻者經(jīng)行PTCD 或ERCP 后黃疸指數(shù)≤1．5 倍正常值、轉(zhuǎn)氨酶≤2．5 倍正常值者;心電圖正常。所有病例均有可測(cè)量的臨床腫瘤客觀評(píng)價(jià)病灶。入選所有患者均簽署化療知情同意書。

入組90 例患者臨床資料均完整，且符合療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)方法分為研究組(46 例)和對(duì)照組(44 例)。其中，男59 例，女31 例;年齡51 ～75歲，中位年齡64 歲;病變位于胰頭者43 例，其中伴膽道梗阻者19 例，胰腺體、尾部47 例;Ⅲ期58 例，Ⅳ期32 例。治療前兩組患者的年齡、性別、臨床分期及PS 評(píng)分具有均衡性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均給予奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h d1。在此基礎(chǔ)上，研究組以吉西他濱1000 mg/m2按10 mg/(m2·min)固定劑量率恒速靜脈輸注，d1、d8;對(duì)照組以吉西他濱1000 mg/m2靜脈輸注30 min，d1、d8，每21d 重復(fù)，每2 周期評(píng)價(jià)1次療效，每例患者接受4 周期，至少2 周期化療?；熐熬Ｒ?guī)給予5-HT3 受體拮抗劑止吐，視情況及有無(wú)禁忌證，酌情使用地塞米松。治療中出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗生素、G-CSF 或IL-11，必要時(shí)輸血處理。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．1 版(RECIST 1．1)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR 為客觀緩解率(ORR)，CR+PR+SD 為臨床獲益率。胰腺癌患者臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)指對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變做出評(píng)估，其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為凡符合下列任一項(xiàng)指標(biāo)(持續(xù)4 周以上)，并無(wú)任一項(xiàng)惡化者，定義為臨床受益反應(yīng)者:①疼痛強(qiáng)度減輕≥50%;②鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%;③體力狀況改善≥20 分(Karnofsky 評(píng)分);④如疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，而非體液滯留時(shí)體重增加≥7%。所有患者每一化療周期結(jié)束后均按照NCI-CTC 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)血液學(xué)及非血液學(xué)毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)、分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13．0 統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 90 例患者共完成346 周期數(shù)化療，其中研究組178 周期數(shù)，對(duì)照組168 周期數(shù)。完成4 周期化療83 例，完成2 周期化療7 例(研究組3 例、對(duì)照組4 例)。研究組ORR、臨床獲益率及CBR 均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組化療效果比較 (n)

2.2 兩組化療毒副反應(yīng)比較 研究組患者主要化療毒副反應(yīng)表現(xiàn)在血液學(xué)方面，其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率分別為16．85%(30/178)和14．61%(26/168)，明顯高于對(duì)照組(P＜0．05);而血紅蛋白下降以及非血液學(xué)毒副反應(yīng)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表3。

3 討論

一直以來(lái)吉西他濱是治療胰腺癌最有效的化療藥物之一，而含吉西他濱的多藥化療方案是目前治療胰腺癌最有效的方案。盡管如此，含吉西他濱方案藥物治療胰腺癌的效果仍不理想。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)方案對(duì)于體能狀態(tài)良好者較單藥吉西他濱更具有生存優(yōu)勢(shì)，但其總生存時(shí)間(OS)及至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)亦僅為9．0 月、5．8 月，與單藥吉西他濱比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。此外，吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼較單藥吉西他濱獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其中位生存時(shí)間僅為6．34 月，1 年生存率23%［5］。在吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼基礎(chǔ)上聯(lián)用抗血管的貝伐單抗雖改善了中位TTP，而OS 并沒(méi)有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。如何提高進(jìn)展期胰腺癌化療療效，是目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

吉西他濱是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制和毒性反應(yīng)特點(diǎn)的新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，作用于DNA 的合成期和晚Gl 期，并可阻止細(xì)胞由Gl 期進(jìn)人S 期［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道增加劑量不會(huì)增加治療指數(shù)，故延長(zhǎng)輸注時(shí)間，增加細(xì)胞內(nèi)濃度或維持更長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度，對(duì)增加藥物的有效性有顯著的臨床意義［8，9］。國(guó)外臨床研究評(píng)價(jià)了吉西他濱延長(zhǎng)輸注時(shí)間治療惡性腫瘤的可行性及有效性［10，11］。Soo 等［10］以吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案治療15 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，3 種劑量的吉西他濱(300、750、900 mg/m2)以固定劑量率給藥，發(fā)現(xiàn)血漿藥物濃度雖均未達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，但所有患者在給藥后20 ～90 min 內(nèi)血藥濃度維持在有效抗腫瘤濃度10 μmol/L以上，從而提高了治療效果，且血液學(xué)與非血液學(xué)毒性均可耐受。

表3 兩組Ⅲ～Ⅳ度化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n(%)］

近年的一些研究表明:當(dāng)吉西他濱以固定劑量率(fixed dose rate，F(xiàn)DR)即10 mg/(m2·min)速度輸注時(shí)，血漿吉西他濱濃度維持在15 ～20 μmol/L水平，使細(xì)胞內(nèi)活性成份吉西他濱三磷酸鹽達(dá)到最高濃度，從而提高治療效果。而標(biāo)準(zhǔn)30 min 輸注時(shí)吉西他濱代謝酶由于過(guò)飽和反而影響了細(xì)胞內(nèi)吉西他濱三磷酸鹽的累積使臨床療效降低［12～14］。因此，通過(guò)改變吉西他濱的用藥方法，即FDR 有可能提高進(jìn)展期胰腺癌化療療效。

基于吉西他濱獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)及作用機(jī)理，同時(shí)可增加鉑類化療藥物與DNA 嵌合的穩(wěn)定性，并抑制DNA 損傷后的修復(fù)，故與鉑類化療藥物之間有協(xié)同作用，兩者間并無(wú)交叉耐藥，毒副反應(yīng)重疊部分少［15］。因此GEMOX 方案成為進(jìn)展期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)、一線方案。本研究采用隨機(jī)對(duì)照方法，比較同等化療劑量下，吉西他濱固定劑量率輸注法GEMOX 與吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注(30 min)聯(lián)合奧沙利鉑方案的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示研究組ORR、臨床獲益率及CBR 均顯著優(yōu)于對(duì)照組，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);而在毒副反應(yīng)方面，由于延長(zhǎng)了吉西他濱輸注時(shí)間，研究組血液學(xué)毒性，特別是Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、血小板下降發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，經(jīng)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素11 以及輸注血小板，均能恢復(fù)至正常范圍，無(wú)相關(guān)死亡病例發(fā)生。而在血紅蛋白下降以及非血液學(xué)毒副反應(yīng)發(fā)生率二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

綜上所述，采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期胰腺癌，固定劑量率輸注具有較高的客觀緩解率、臨床獲益率及臨床受益反應(yīng);非血液學(xué)毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性較好。值得在臨床上進(jìn)一步研究應(yīng)用，但其血液學(xué)毒性較為顯著，需引起足夠重視，以便獲取更好、更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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