謝勝男， 李 能， 王建敏， 鄭小璇， 楊昌友， 紀(jì)昌文， 楊森焙， 張 靜△

1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢 430030

2武漢市江漢區(qū)婦幼保健所，武漢 420100

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD），簡稱先心病，是指胎兒時期心臟血管發(fā)育異常所導(dǎo)致的心血管畸形，是兒童時期最常見的心臟病。在全球范圍內(nèi)，先心病的發(fā)病率約為8‰［1］，且呈逐年上升趨勢。據(jù)中國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測結(jié)果顯示，從2004年起先心病的發(fā)病率已上升至出生缺陷第1位，且5歲以下兒童死因分析結(jié)果顯示，先心病的死亡率居前2位［2］。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為先心病主要是遺傳和環(huán)境因素所致，但其確切病因迄今尚未明了。本研究通過對母親孕期的相關(guān)因素進行Meta分析，探討導(dǎo)致先心病發(fā)生的主要孕期危險因素，為先心病的病因?qū)W研究提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索（中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed和Embase）、文獻追溯和人工檢索的方法，使用關(guān)鍵詞：“先天性心臟病”、“危險因素”、“congenital heart disease／defect”、“risk factors”等檢索2002年1月～2012年5月的先心病孕期危險因素的相關(guān)文獻，由2名作者各自獨立進行檢索，對重復(fù)文獻及不符合主題的文獻進行篩選排除，初步納入文獻623篇。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①先心病都是經(jīng)超聲心動圖、手術(shù)或尸檢等方式確診，包含各亞型；②先心病的病例對照研究；③研究的危險因素與孕期相關(guān)，并得出研究結(jié)論；④研究病例有可靠的診斷依據(jù)；⑤設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)，指標(biāo)明確，有明確的病例組和對照組人數(shù)或OR值及95%CI；⑥對照組兒童不能罹患先心病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)報告、數(shù)據(jù)不完整、無法轉(zhuǎn)化OR 值及95%CI的文獻；②為非孕期和遺傳等因素；③為臨床診斷與治療相關(guān)文獻；④綜述類文獻。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

由2名作者分別獨立進行入選文獻的作者、發(fā)表年份、各因素的病例組和對照組人數(shù)等數(shù)據(jù)匯總的工作，應(yīng)用Stata10.0軟件包對已提取的數(shù)據(jù)進行錄入和分析。將各因素進行單獨的Meta分析，以O(shè)R 值及95%CI為觀察指標(biāo)，并分別進行異質(zhì)性檢驗、發(fā)表偏倚評估以及敏感性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻描述

初步檢索到623篇文獻，經(jīng)以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選最終納入文獻27篇［3－29］，其中中文10篇，外文17篇。包括病例組24 949人，對照組79 828人，詳見表1。

表1 納入文獻資料概況Table 1 The overview of the included literatures

2.2 異質(zhì)性檢驗

利用Stata軟件對擬分析的10 個因素進行異質(zhì)性檢驗。結(jié)果顯示：“有害物質(zhì)暴露”、“飲酒”、“用藥”和“不良生育史”存在異質(zhì)性；而“精神刺激”、“吸煙”、“感冒或發(fā)熱”、“糖尿病”、“孕前肥胖”和“高齡”異質(zhì)性不明顯。

2.3 合并效應(yīng)量

對存在異質(zhì)性的因素采用隨機效應(yīng)模型，異質(zhì)性不明顯的因素采用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量的計算。結(jié)果顯示：除“飲酒”合并OR 值為0.960，95%CI包含1，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）外，其余的合并OR 值均大于1，并且95%CI下限也大于1，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚的評估

運用Stata軟件對各因素進行發(fā)表偏倚評估，得出漏斗圖。再分別采用Begg’s秩相關(guān)檢驗和Egger’s線性回歸模型評估，結(jié)果顯示：“感冒或發(fā)熱”存在發(fā)表偏倚，“不良生育史”可能存在發(fā)表偏倚，其余均無發(fā)表偏倚。各危險因素的Meta分析結(jié)果見表2。

表2 危險因素Meta分析結(jié)果Table 2 Meta－analysis results of the risk factors

2.5 敏感性分析

對10個因素進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，“吸煙”這個因素的結(jié)果由陽性變?yōu)殛幮?，而其?個因素結(jié)果較為可信，提示“吸煙”是否為先心病的危險因素還有待進一步的確證。

3 討論

先心病是目前最常見的一種出生缺陷，并發(fā)癥較多，嚴(yán)重威脅患兒的生命。雖然國內(nèi)外學(xué)者從未停止對先心病病因的探討，但其病因至今尚未明確。本研究對近10 年來國內(nèi)外相關(guān)文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示孕期不良因素刺激（精神刺激、有害物質(zhì)暴露、吸煙），孕期患?。ǜ忻盎虬l(fā)熱、用藥、糖尿病和孕前肥胖），母親自身因素（年齡和不良生育史）與先心病的發(fā)生可能存在關(guān)系，而飲酒與先心病的關(guān)聯(lián)不明顯，分析如下：

3.1 孕期不良因素刺激

3.1.1 精神刺激 有研究顯示母親孕期精神刺激對先心病的作用最強［8］，本次分析結(jié)果與之相似，孕前或孕前暴露于負(fù)性事件中的婦女子代易發(fā)生先天畸形［30］。母親受到精神刺激時，刺激可能作用于大腦并傳遞至下丘腦使之產(chǎn)生消極的情緒體驗并釋放某些物質(zhì)，當(dāng)消極情緒體驗發(fā)生在胚胎發(fā)育關(guān)鍵時期可致胎兒心臟發(fā)育異常［10］。因此，應(yīng)重視孕母情緒對先心病的影響，創(chuàng)造良好的生活環(huán)境，減少精神刺激，預(yù)防先心病的發(fā)生。

3.1.2 有害物質(zhì)暴露 孕婦職業(yè)性接觸有毒物質(zhì)，如農(nóng)藥、染料或油漆等會增加胎兒患先心病的概率［7，24］，空氣污染也會導(dǎo)致不同先天性畸形［31］的發(fā)生。本次分析發(fā)現(xiàn)有害物質(zhì)暴露與先心病有較強的關(guān)聯(lián)，提示孕母應(yīng)盡量減少暴露于有毒有害物質(zhì)環(huán)境中，以降低先心病的發(fā)病率。

3.1.3 吸煙和飲酒 孕母主、被動吸煙均可使碳氧血紅蛋白升高，血液輸氧能力下降，導(dǎo)致胎兒缺氧，從而使胎兒患先心病的風(fēng)險增加［23］。據(jù)Carmichael等［32］報道，孕期定期飲酒可增加先心病發(fā)生，且其危險程度與飲酒頻數(shù)和量有關(guān)，并存在劑量反應(yīng)關(guān)系。本次分析結(jié)果顯示：“吸煙”的穩(wěn)定性較差可信度不高，是否為先心病的危險因素還有待進一步探討；而“飲酒”與先心病關(guān)聯(lián)不明顯，可能與納入文獻里對飲酒頻數(shù)和量不完全一致有關(guān)。

3.2 孕期患病

3.2.1 感冒或發(fā)熱及用藥 國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［22］，先心病發(fā)生可能與母親孕早期感染HPVB19、TOX、RV 有關(guān)；妊娠3個月內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，其子代發(fā)生心臟缺損的風(fēng)險將會增加［33］。并且孕期感冒使用抗生素等藥物，藥物以不同形式經(jīng)過胎盤進入胎兒體內(nèi)，影響胎兒發(fā)育，增加先心病發(fā)生的可能性［7］。母親孕早期使用紅霉素類、避孕藥、非類固醇類抗炎藥和治療甲狀腺疾病的藥物，均能增加胎兒發(fā)生心血管畸形的危險［8］。本次分析結(jié)果也顯示，母孕期感冒或發(fā)熱和孕期用藥與先心病的發(fā)生關(guān)聯(lián)較強，進一步說明了孕期患病和用藥均可能導(dǎo)致先心病的發(fā)生。

3.2.2 糖尿病和孕前肥胖 已有研究發(fā)現(xiàn)，孕母患糖尿病使畸形兒的發(fā)生率增加，其中以心血管和神經(jīng)系統(tǒng)畸形最常見［34－35］，可能與受孕最初數(shù)周的高血糖水平密切相關(guān)［19］，血糖異常可引起母體血管病變，影響胎盤血液循環(huán)，從而使先心病發(fā)生的危險性增加，且降糖藥物的使用對胎兒發(fā)育也有一定影響。肥胖是發(fā)生妊娠期糖尿病的重要原因之一［36－37］，因此母親在懷孕前的體重指數(shù)也會影響母兒雙方的健康，故孕母控制體重和血糖對預(yù)防子代先心病的發(fā)生十分重要。

3.3 母親自身因素

3.3.1 高齡 隨著孕母年齡的增長，尤其是母親年齡≥35歲時，子代患先心病的風(fēng)險增加［38］。一般認(rèn)為，女性最佳生育年齡為25～29歲，隨著年齡的增長，卵子質(zhì)量會下降，染色體易畸變。本次以孕婦年齡≥35歲為高齡標(biāo)準(zhǔn)進行分析，發(fā)現(xiàn)其子代患先心病可能性增大。

3.3.2 不良生育史 自然流產(chǎn)、死胎等符合優(yōu)勝劣汰的自然規(guī)律，是對染色體存在缺陷的胚胎進行自我淘汰的過程［25］。有研究顯示［7］，母親既往不良生育史（自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等）是先心病發(fā)生的危險因素（OR＝2.231），本次分析結(jié)果也支持上述結(jié)論（OR＝2.222）。

綜上所述，先心病的發(fā)生可能與孕期不良因素刺激、患病、用藥、孕母高齡和不良生育史有關(guān)。為降低先心病發(fā)病率，應(yīng)加強孕期健康教育，增強孕期保健意識，重視產(chǎn)前檢查，爭取早期發(fā)現(xiàn)先心病的危險因素，及早干預(yù)。

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