陳 雷，甘春龍

(1.長春師范大學體育學院，吉林長春130032;2.貴州體育科研所，貴州貴陽550002)

細胞因子是肽或者蛋白質(zhì)，是由免疫系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生和釋放的分子，調(diào)節(jié)免疫應答的產(chǎn)生，在免疫系統(tǒng)中有重要調(diào)節(jié)作用。但是，這個細胞因子的定義并不全面。嚴格意義上講，細胞因子是被分泌的分子，可能對分泌它的自身細胞(自分泌)和其他細胞(旁分泌)發(fā)揮特異的效應。

1 運動誘導的細胞因子分泌的激活

有關運動對細胞因子的效應的最早報道是Northoff＆Berg，他發(fā)現(xiàn)一次馬拉松跑完后，一些細胞因子的循環(huán)水平提高了。隨著長期的大負荷運動，IL-6循環(huán)水平提高了。

與服用安慰劑的對照受試者相比，受試者在運動中消耗一瓶碳水化合物飲料后，增加的IL-6循環(huán)濃度下降了。隨著耐力性運動，循環(huán)濃度增加的包括致炎細胞因子(比如，IL-1β，腫瘤壞死因子)和抗炎細胞因子(比如，IL-1受體拮抗物和可溶的TNF受體)化學增活素(比如，IL-8，巨噬細胞炎癥蛋白和單核細胞趨化蛋白)，和集落刺激因子都已經(jīng)被報道。但是，隨著長期運動，IL-6循環(huán)濃度增加是檢測到的最顯著和一致的運動誘導的一些細胞因子的反應。

1.1 IL-6對運動的應答

IL-6在體內(nèi)主要的起源是被單核細胞/活性巨噬細胞、成纖維細胞和上皮細胞激活的;但是，IL-6的很多其他細胞的起源也被發(fā)現(xiàn)，包括T細胞、B細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞、成骨細胞、角質(zhì)化細胞和肌細胞。研究表明單核細胞不太可能是運動誘導的血漿IL-6濃度增加的起源，因為1小時的大強度運動盡管使血漿IL-6水平升高了，但沒有引起血單核細胞外周IL-6 mRNA量的變化。運動對單核細胞產(chǎn)生的THF-α或IL-1β沒有顯著影響。對于運動誘導的IL-6循環(huán)水平增加可能與收縮的骨骼肌有關。產(chǎn)生這樣的假說，大負荷運動——以馬拉松為例——引起收縮肌原纖維的毀壞，觸發(fā)一個炎癥反應，并隨后釋放IL-6到體循環(huán)中。

研究發(fā)現(xiàn)，肌肉損傷本身只是運動誘導IL-6循環(huán)水平升高的一小部分原因。運動引起IL-6循環(huán)濃度的升高并不主要與肌肉損傷有關。有學者認為劇烈運動引起的循環(huán)IL-6濃度持續(xù)升高是由于損傷的骨骼肌中部分巨噬細胞被激活。也有學者認為，在長期運動中，收縮肌中肌糖原水平下降，因此可以假設，在長期運動期間，從骨骼肌釋放的IL-6是響應一種能量危機，尤其是針對收縮肌原纖維中肌糖原儲存的減少。當肌糖原水平下降，收縮肌對血糖的依賴增加。收縮肌釋放的IL-6可能作為一種肝增加葡萄糖輸出，并預防運動引起的強烈的血糖濃度下降的信號。這個假說通過觀察運動中碳水化合物的攝取得到支持，通過提供外源性的葡萄糖補充幫助維持血糖濃度，減弱全身IL-6濃度。

通過肌肉工作，收縮肌的能量耗竭可能是肌糖原耗竭-刺激IL-6產(chǎn)生。IL-6接著從肌肉釋放，引起全身IL-6濃度的升高。循環(huán)IL-6促進肝糖原分解，脂肪組織脂解，并且引起急性期蛋白質(zhì)釋放。IL-6可能也通過對大腦的影響增加疲勞的感覺。

1.2 IL-6可能的生物學作用

一些研究發(fā)現(xiàn)，IL-6釋放刺激肝糖原生成。運動誘導的血漿IL-6升高可能也影響脂代謝。當重組的IL-6注入安靜人體內(nèi)時，血漿IL-6濃度增加，脂解作用和脂肪氧化的程度都增加。研究表明，IL-6作為脂代謝的一種可能的調(diào)節(jié)因子，并且支持收縮肌釋放IL-6以激素樣方法增加酶底物活動的假說。

大強度運動增加血漿氧化可的松，胰高血糖素，腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度。因此，肌肉衍生的IL-6可能部分參與氧化可的松對運動的應答，而其他激素的變化與IL-6無關。通過IL-6刺激氧化可的松的分泌可能是由于IL-6對下丘腦的效應，刺激腺垂體ACTH的釋放或者通過IL-6對腎上腺釋放的氧化可的松的直接作用。

另外，Steensberg等最近研究表明血漿IL-6水平相對少量的增加誘發(fā)兩種抗炎細胞因子IL-1ra和IL-10連同C反應性蛋白。運動中，IL-6的增加位于這兩種細胞因子的增加之前，證明肌肉衍生的IL-6是這種反應的啟動因子。運動可能通過肌肉衍生的IL-6工作，可能減弱宿主病毒的保護，并且因此可能解釋為什么運動更易出現(xiàn)上呼吸道感染。

依照輕度炎癥理論，高血漿TNF-α濃度被認為是胰島素抵抗和動脈硬化的一個重要機制，并且規(guī)律運動保護抵抗這些疾病。這種運動效應可能是通過抑制肌肉衍生的IL-6對TNF-α產(chǎn)生的部分調(diào)節(jié)。另外，其他調(diào)節(jié)因子，比如腎上腺素，可能也促使運動的“抗炎”效應。

運動中和運動后中性粒細胞數(shù)量增加了，注入重組IL-6引起相似的變化，并且這種效應可能通過氧化可的松介導。血中淋巴細胞在運動的時候開始增加，在運動后下降。盡管這些開始的變化能歸因于兒茶酚胺類，但長期的淋巴細胞減少可能是由于運動誘導的血漿IL-6升高引起的。

總之，運動中肌肉衍生的IL-6在調(diào)節(jié)燃料代謝和免疫系統(tǒng)中起著重要作用。一方面改善相關疾病的癥狀，輕度炎癥比如2型糖尿病、動脈粥樣硬化和可能的一些自身免疫疾病。另外，肌肉衍生的IL-6可能也減少運動肌肉的炎癥反應，甚至能在中樞疲勞的發(fā)展和伴隨過度訓練的情緒變化中起作用。

有趣的是，除了收縮骨骼肌外，其他組織也被發(fā)現(xiàn)促使運動誘導的IL-6濃度增加。例如，運動中大腦釋放IL-6增加，并且脂肪組織中IL-6基因表達增加。但是，目前并不清楚運動中大腦和脂肪組織釋放IL-6與肌肉衍生的IL-6是否起相似或不同的作用。

2 運動與其他細胞因子

運動誘導IL-6濃度增加，但細胞因子是否也擁有相似的運動誘導IL-6樣式，Chan等和Nieman等測定了許多細胞因子響應長期運動的mRNA表達。安靜狀態(tài)下，骨骼肌的許多細胞因子包括 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15、TNF- α、IL-12p35和IFN-α的mRNA被探測到。相反，一些其他細胞因子包括 IL-1α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10 和 IL-12p40的mRNA沒有被檢測到。在兩項研究中，隨著運動，觀察到IL-6和IL-8的mRNA表達增加了;但是，在Nieman和他的同事們的研究中，還觀察到IL-1βmRNA表達的增加。運動誘導mRNA表達增加并未能在其他一些測量的細胞因子中觀察到。在兩項研究中IL-1β mRNA反應不一致可能是與采用了不同的運動方案有關。特別的是，Nieman等的研究中，采用3小時跑作為運動模型。而在Chan等的研究中，采用1小時自行車運動模型。隨后進行3小時跑步運動，觀察到IL-1β mRNA表達的增加可能代表著開始的炎癥反應是由于肌肉損傷引起的。相反，1小時自行車運動不可能引起一些嚴重的肌肉損傷，對IL-1β mRNA表達沒有影響。研究發(fā)現(xiàn)，運動中CHO攝入顯著減少運動誘導的IL-6和IL-8mRNA增加，但沒有觀察到CHO攝入對IL-1β mRNA表達的效應。當大量證據(jù)存在支持隨著運動IL-6表達增加是由于收縮肌的代謝“危機”這個觀點時，研究中也觀察到，運動中攝入CHO能抑制運動誘導的IL-8mRNA增加。另外，Chan和他的同事們的研究表明，當受試者以一種肌肉-肝糖原-耗竭的狀態(tài)開始1小時一次運動時，運動誘導的IL-8mRNA比對照組(正常肌糖原)顯著增加了。但是，運動對IL-6和IL-8表達的效應存在一個重要的不同;當運動引起收縮肌里IL-6和IL-8表達同時增加時，只有IL-6釋放。運動誘導收縮肌里IL-8增加的生物學作用等待進一步研究。

長期運動使IL-1ra血漿濃度顯著增加。血漿IL-1ra濃度的增加與IL-6有相似的強度，但是IL-1ra的血漿濃度的峰值比IL-6出現(xiàn)的稍微晚一些;在一些研究中可以看到在運動后恢復期出現(xiàn)峰值?？傊?，運動直接刺激IL-6從收縮骨骼肌產(chǎn)生并在運動中從骨骼肌釋放，充當激素樣式樣刺激葡萄糖從肝排出和脂肪組織的脂解作用。但是，運動引起很多其他細胞因子的全身濃度和肌肉水平的增加。有趣的是，這些細胞因子的許多功能就運動而言很少被了解，并且需要許多其他的研究來完全了解這些運動誘導的細胞因子的生物學作用。

3 運動對粒細胞細胞因子產(chǎn)生的影響

免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生的細胞因子在免疫反應對抗侵入的病原體的發(fā)展過程中起著非常重要的作用。迄今為止，檢測運動對細胞因子產(chǎn)生的效應的研究主要集中在單核細胞和T淋巴細胞，可能是由于這些細胞產(chǎn)生的細胞因子在免疫反應的發(fā)展中起重要作用。特別的是，IL-1β、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生是由侵入的病原微生物和組織損傷引起的炎癥反應的重要成分。T淋巴細胞能分泌很多細胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5 和 IL-13。尤其特別的是，T 淋巴細胞作為1型CD4+淋巴細胞(Th1淋巴細胞)分泌IFN-γ和IL-2，而2型CD4+淋巴細胞(Th1淋巴細胞)分泌IL-4、IL-5。由1型和2型T淋巴細胞分泌的細胞因子在促使細胞介導免疫(即巨噬細胞和CD8+T細胞毒性淋巴細胞，對IgG2a抗體種類轉(zhuǎn)換的促進作用)和體液免疫(即B細胞激活和分化，對IgE和IgG1抗體種類轉(zhuǎn)換的促進作用，嗜酸粒細胞的激活)中分別起著關鍵性作用。

當運動對未受刺激的單核細胞細胞因子產(chǎn)生的效應受到許多關注時，最初被認為單核細胞可能是運動誘導的全身細胞因子濃度增加的起源——運動對受刺激的單核細胞因子產(chǎn)生的效應已經(jīng)在一些研究中被檢測。例如，Starkie等表示在一次競爭性馬拉松比賽中通過LPS刺激單核細胞抑制IL-6、TNF-α、IL-1α產(chǎn)生的量。運動是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個有效的活化劑，通過大腦和血源代謝的運動中樞刺激和外周神經(jīng)的反饋機制發(fā)揮作用。因此，運動引起一些免疫調(diào)制激素循環(huán)濃度的顯著增加。

運動導致LPS刺激的單核細胞的IL-6和TNF-α的產(chǎn)生減少。一些研究顯示隨著長期大強度運動，LPS刺激的單核細胞細胞因子產(chǎn)生受損。有趣地發(fā)現(xiàn)，運動并不只是簡單地引起一般性的受刺激的單核細胞的細胞因子產(chǎn)生受抑制。1型和2型T淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子在免疫反應發(fā)展中起著重要的作用，最近的研究顯示，長期運動引起1型T淋巴細胞產(chǎn)生的IFN-γ的循環(huán)濃度下降，并且這種下降在運動后數(shù)小時內(nèi)還持續(xù)。相反，長期運動對2型T淋巴細胞產(chǎn)生的IL-4循環(huán)濃度的量幾乎沒有影響。

1型細胞因子IFN-γ在抗病毒防御保護中非常重要，一些研究證明，隨著長期的運動，受刺激的全血的上清中的IFN-γ濃度下降。研究發(fā)現(xiàn)，當α-和β-腎上腺素受體拮抗劑阻斷消除運動誘導的T淋巴細胞產(chǎn)生的IFN-γ循環(huán)數(shù)目下降時，對由刺激T淋巴細胞產(chǎn)生的IFN-γ的量沒有影響。提示腎上腺素刺激不可能是隨著運動引起刺激IFN-γ產(chǎn)生減少的機理。

一些研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇在運動后T淋巴細胞IFN-γ的產(chǎn)生受抑制中發(fā)揮作用。

免疫系統(tǒng)中特殊細胞的細胞因子產(chǎn)生受抑制的發(fā)現(xiàn)致使假說的形成，認為細胞因子產(chǎn)生的缺陷可能能解釋隨著長期大強度運動或劇烈訓練期間增加上呼吸道感染(URTI)的易感性。雖然證據(jù)強有力地提示單核細胞和1型T淋巴細胞細胞因子的產(chǎn)生在耐力項目中受抑制，但重要的認識是這些變化沒有被顯示是上呼吸道感染易感性增加的誘發(fā)因素，URTI被報道在長期大強度運動和劇烈的運動訓練期間發(fā)生。

4 結束語

隨著運動，許多細胞因子在體循環(huán)中增加，研究發(fā)現(xiàn)，運動增加IL-6的循環(huán)濃度，并且隨后的研究表明，運動誘導的IL-6的細胞起源和生物學作用是一個很有吸引力的例子，它能說明所謂的“免疫分子”比如細胞因子是怎么在調(diào)節(jié)代謝過程中發(fā)揮重要作用的。運動導致許多細胞因子的循環(huán)和組織水平增加，它將使判斷其他運動誘導的細胞因子是否也擁有“IL-6樣”的功能，更有吸引力。

運動能抑制由受刺激的單核細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生的特殊的細胞因子顯得很清楚，而且這對于將來研究確立這種抑制是否與隨著長期大強度運動的URTI發(fā)病率增加是否相關非常重要。

［1］ Scherr J，Nieman DC，Schuster T，Nonalcoholic beer reduces inflammation and incidence of respiratory tract illness［J］.Med Sci Sports Exerc，2012，44(1):18-26.

［2］ Gleeson M，Bishop N，Oliveira M.Respiratory infection risk in athletes:association with antigen-stimulated IL-10 production and salivary IgA secretion［J］.Scand J Med Sci Sports，2012，22(3):410-417.

［3］ Nieman DC，Henson DA，McMahon M.Beta-glucan，immune function，and upper respiratory tract infections in athletes［J］.Med Sci Sports Exerc，2008，40(8):1463-1471.

［4］ Nieman DC，Nehlsen-Cannarella SL，F(xiàn)agoaga OR.Immune function in female elite rowers and non-athletes［J］.Br J Sports Med，2000，34(3):181-187.

［5］ Gomes da Silva S，Sim?es PS，Mortara RA.Exercise-induced hippocampal anti-inflammatory response in aged rats［J］.J Neuroinflammation，2013(10):61.

［6］ Scott JP，Sale C，Greeves JP.Cytokine response to acute running in recreationally-active and endurance-trained men［J］.Eur J Appl Physiol，2013(6):1.

［7］ Welc SS，Clanton TL.The regulation of interleukin-6 implicates skeletal muscle as an integrative stress sensor and endocrine organ［J］.Exp Physiol，2013，98(2):359-371.

［8］ Rethorst CD，Toups MS，Greer TL.Pro-inflammatory cytokines as predictors of antidepressant effects of exercise in major depressive disorder［J］.Mol Psychiatry，2012，28:45.

［9］ B?yum A，Wiik P，Gustavsson E.The effect of strenuous exercise，calorie deficiency and sleep deprivation on white blood cells，plasma immunoglobulins and cytokines［J］.Scand J Immunol，1996，43(2):228-235.

［10］ Northoff H，Weinstock C，Berg A..The cytokine response to strenuous exercise.Int J Sports Med，1994，15(Suppl 3):S167-171.

［11］ Peterson PK，Sirr SA，Grammith FC.Effects of mild exercise on cytokines and cerebral blood flow in chronic fatigue syndrome patients［J］.Clin Diagn Lab Immunol，1994(2):222-226.