陳 浩，蔡建良 （廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東 東莞523945）

變應(yīng)性鼻炎 （Allergic Rhinitis，AR）是耳鼻咽喉頭頸外科的主要常見病、多發(fā)病。AR的治療主要包括避免接觸變應(yīng)原、藥物控制對(duì)癥治療、特異性免疫治療 （specific immunotherapy，SIT）及宣傳教育等。而SIT是對(duì)因治療即針對(duì)患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行過敏原脫敏，能從根本上解決AR的發(fā)病及發(fā)展。SIT傳統(tǒng)的給藥方式是皮下注射免疫治療 （subcutaneous immunotherapy，SCIT），但其安全性引起高度關(guān)注［1］，因此學(xué)者們開始積極地尋找其他非注射方式來替代SCIT。舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗滴劑治療 （sublingual immunotherapy，SLIT）則為SIT的一種改進(jìn)方法。該方法是將一定劑量的特異性變應(yīng)原疫苗置于舌下口底黏膜，含1～3min后吞咽，所給予的變應(yīng)原劑量和濃度由低至高逐步增加，達(dá)到維持劑量后持續(xù)足夠療程，以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)該變應(yīng)原的耐受，使患者再次接觸該變應(yīng)原時(shí)不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀明顯減輕。舌下免疫治療問世的歷史僅有10余年，目前在歐洲及北美很多國(guó)家得到越來越多的重視［1］，但在國(guó)內(nèi)尚屬于起步階段。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于舌下免疫治療的報(bào)道很少，尤其是目前還沒有較大樣本量、較長(zhǎng)時(shí)間臨床觀察報(bào)道。本研究回顧并分析2009年10月至2001年3月在我科接受治療并隨訪觀察1年半的518例變應(yīng)性鼻炎患者的臨床資料?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取518例在我科確診為塵螨過敏為主的AR患者，年齡3～60歲。男260例，女181例，病程至少1年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2009年武夷山會(huì)議AR診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［2］；②應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原浸液（浙江我武生物科技有限公司提供）對(duì)患者作皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) （skin prick test，SPT），均以塵蟎過敏為主，其中入選者的戶塵螨和粉塵螨SPT結(jié)果均為 （＋＋）以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2周內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇激素；停用抗組胺藥物時(shí)間小于3個(gè)藥物半衰期；②試驗(yàn)部位有皮膚病變；③患者有難以控制的嚴(yán)重哮喘或有明顯損害全身狀態(tài)的疾病。518例中441例愿意接受舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原疫苗滴劑治療為免疫治療組，選取同期其余77例不愿接受免疫治療者為對(duì)照組，兩組患者在性別、年齡、病程、病情輕重及SPT檢測(cè)結(jié)果等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)所選取的患者均為他們建立電子病歷，統(tǒng)一造表成立數(shù)據(jù)庫(kù) （利于長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)觀察同時(shí)會(huì)極大地提高工作效率和患者的依從性，使隨訪管理更加完善），詳細(xì)記錄患者的個(gè)人信息和病歷資料，包括年齡、性別、家庭住址、聯(lián)系電話（以便跟蹤隨訪）、病史、SPT檢測(cè)結(jié)果、治療劑量和起止時(shí)間，并長(zhǎng)期隨訪動(dòng)態(tài)觀察患者的病情變化，主要包括治療前和治療后1、3、6月、1年、1年半的癥狀、體征、用藥情況及不良反應(yīng)等。

1.2.1 試劑 本研究采用舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原疫苗滴劑為粉塵螨代謝產(chǎn)物中提取的變應(yīng)原活性蛋白，由浙江我武生物科技有限公司提供 （國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012）；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)試劑，由浙江我武生物科技有限公司提供。

1.2.2 免疫治療組 患者接受舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原疫苗滴劑治療，在脫敏治療過程中適當(dāng)輔以對(duì)癥藥物治療。使用舌下含服變應(yīng)原疫苗滴劑的具體用量和方法：第1、2周和第3周分別用1號(hào)、2號(hào)和3號(hào)各1瓶，第1、2、3、4、5、6、7天分別用1、2、3、4、6、8、10滴，第4周用4號(hào)藥每天3滴，連續(xù)2周。此后，患者若是＜14周歲未成年人，就用4號(hào)藥維持，每天3滴連續(xù)使用，直至療程結(jié)束；患者若是≥14周歲青少年或成年人，則改為5號(hào)藥維持，每天2滴連續(xù)使用，直至療程結(jié)束。具體使用方法為：將粉塵螨滴劑滴于舌下，含1～3min后吞咽，每日相對(duì)固定時(shí)間用藥。根據(jù)病情控制情況可酌情使用對(duì)癥藥物，輕癥者可用H1受體拮抗劑 （抗組胺藥物）如氯雷他定片 （商品名開瑞坦）口服，成人為10mg，兒童為5mg，均每日1次。中、重癥可噴用鼻內(nèi)激素如丙酸替丁松鼻噴霧劑（商品名：輔舒良），每側(cè)噴1次，每日1次。必要時(shí)可聯(lián)合用藥。

1.2.3 對(duì)照組 僅噴鼻內(nèi)激素及服用抗組胺藥物等對(duì)癥治療。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 治療前后分別對(duì)患者AR癥狀進(jìn)行評(píng)分，包括鼻塞、鼻癢、噴嚏和清水樣鼻涕，每項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0～3分 （0分：無癥狀；1分：輕微；2分：中度；3分：重度）。

1.3.2 體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，記為3分；下鼻甲與鼻底、鼻中隔之間僅有小縫隙，記為2分；下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔和中鼻甲尚可見，記為1分。

1.3.3 用藥得分記分標(biāo)準(zhǔn) 每次用藥均需進(jìn)行記錄。噴鼻內(nèi)激素如輔舒良1次記為0.75分，；口服H1受體拮抗劑如氯雷他定片1次記1分。計(jì)算每月內(nèi)日平均用藥得分，用以最后數(shù)據(jù)分析。

1.3.4 不良反應(yīng)等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重不良事件：有潛在致命性者；②中等不良事件：需采取必要措施者，如需加用緩解藥物治療，調(diào)整用藥劑量者；③輕度不良事件：指不需特殊處理的不良反應(yīng)。

1.3.5 療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后癥狀和體征總分計(jì)算改善的百分率，計(jì)算方法為：改善的百分率 （%）＝ ［（治療前總分－治療后總分）／治療前總分］×100%。改善的百分率≥51%為顯效，21%～50%為有效，≤20%為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s）表示，采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組鼻部癥狀得分及比較

免疫治療組其日癥狀得分在治療后第3月開始明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異具有極統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表1。

表1 免疫治療組與對(duì)照組日平均癥狀得分 分

2.2 兩組鼻部體征得分及比較

免疫治療組其日體征得分在治療后第3月開始即明顯低于對(duì)照組，兩組比較，其差異具有極統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組用藥得分及比較

免疫治療組日藥物評(píng)分在治療后第1月就明顯低于對(duì)照組，其差異具有極統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01），即免疫治療組較對(duì)照組在使用更少量對(duì)癥藥物的情況下，可以獲得更明顯的癥狀和體征改善。見表3。

表3 免疫治療組與對(duì)照組日平均藥物評(píng)分 分

2.4 兩組療效比較

免疫治療組中顯效及有效人數(shù)為345人 （78.3%），對(duì)照組中為45人 （58.4%）。兩組比較，免疫治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療效果比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組中有3例使用氯雷他定片后出現(xiàn)腹脹胃部不適，4例用鼻內(nèi)噴劑如丙酸替丁松鼻噴霧劑后鼻癢加重，打噴嚏增多，有咽部不適感，均未予特殊處理，余未見不良反應(yīng)發(fā)生。

免疫治療組441例治療1年半過程中，25例出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.67%，均在治療第1周起始階段出現(xiàn)，表現(xiàn)為局部皮疹、口唇或舌下腫脹、瘙癢不適等；22例全身不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.99%，其中5例腹痛腹脹不適，5例鼻癢、眼癢，3例輕微哮喘發(fā)作，4例頭昏、嗜睡，5例出現(xiàn)全身皮疹、瘙癢，這5例均在維持階段服用4號(hào)或5號(hào)過程中，中途由于種種原因突然停藥2～3個(gè)月后，接著再用4號(hào)或5號(hào)時(shí)發(fā)生。所有出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的病例經(jīng)用緩解藥物治療和調(diào)整用藥劑量后迅速緩解。

3 討 論

AR是一種全球性的常見病，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家成人中的患病率達(dá)10%～30%，兒童中的患病率可達(dá)40%。我國(guó)中心城市針對(duì)一般人群的調(diào)查顯示鼻炎癥狀的出現(xiàn)率波動(dòng)于9%～24%，平均為11% 。近年來，AR的患病率有逐年增多趨勢(shì)，它雖不是一種致命性的疾病，但會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常學(xué)習(xí)、工作及生活，降低患者生活質(zhì)量，并可誘發(fā)或加重支氣管哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病［3］。因此，AR越來越受到人們的關(guān)注。

塵螨是引起變態(tài)反應(yīng)性疾病的最重要致敏原之一，在世界范圍內(nèi)廣泛分布且與人類生活起居關(guān)系密切。塵螨主要分為屋塵螨和粉塵螨兩種，前者主要存在于家居臥室內(nèi)，尤以床褥、沙發(fā)、地毯、衣物以及空調(diào)過濾網(wǎng)中多見；后者主要存在于糧塵中。其螨體及排泄代謝物具有較強(qiáng)的變應(yīng)原性，可引起AR、哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病。

世界衛(wèi)生組織 （WHO）推薦AR的最佳治療方案是“四位一體”綜合療法：避免接觸變應(yīng)原、藥物控制和緩解癥狀、對(duì)癥處理、對(duì)因治療以及宣傳教育。而在實(shí)際生活中患者一般很難完全避免接觸變應(yīng)原，所以藥物和對(duì)因治療在塵螨所致的變應(yīng)性疾病中占有重要地位，現(xiàn)在治療AR的藥物和方法也在不斷開發(fā)和改進(jìn)。各種對(duì)癥治療藥物如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物，雖然可有效地減輕和緩解患者的癥狀，但通常只起到暫時(shí)緩解炎癥的作用，停藥后容易復(fù)發(fā)，難以達(dá)到根治的目的。這可能與其作用機(jī)理是通過作用于AR已經(jīng)發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)炎癥過程中某一點(diǎn)或某一段來抑制或阻斷炎癥的發(fā)展有關(guān)。

SIT作為一種對(duì)因治療，目前被認(rèn)為是唯一具有持久療效且能減少藥物使用的方法［4］。近來研究認(rèn)為，AR是由于Th1／Th2平衡失調(diào)引起的呼吸道變應(yīng)性疾病，SIT治療AR可能的機(jī)制為通過抑制Th2型細(xì)胞因子分泌的同時(shí)，增加Th1型細(xì)胞因子的分泌功能，使Th1與Th2達(dá)到正常的平衡狀態(tài)，抑制IgE的合成［5］。本組518例AR患者治療1年半后其鼻部癥狀得分、體征評(píng)分、用藥得分均較治療前有顯著改善，但441例免疫治療組與77例對(duì)照組 （單純用藥組）相比，其1年半后癥狀得分、體征評(píng)分、藥物評(píng)分及療效均明顯高于對(duì)照組。說明SLIT治療塵螨過敏引起的AR患者，可在使用更少量對(duì)癥藥物的情況下，仍能比較有效地改善患者的癥狀和體征，減少鼻炎的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度。

傳統(tǒng)的皮下注射免疫治療 （SCIT）療效雖然較好，但具有使用不便等缺點(diǎn)，并有發(fā)生嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［1］。SLIT是SIT治療途徑的一種改進(jìn)方法。本組441例AR患者接受SLIT治療1年半過程中，25例出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.67%，均出現(xiàn)在治療第1周起始階段；22例全身不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.99%，其中5例在維持階段服用4號(hào)或5號(hào)，中途突然停藥2～3個(gè)月后，再用4號(hào)或5號(hào)時(shí)發(fā)生。為了確保治療安全，對(duì)可能出現(xiàn)的不良事件及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理。我們?cè)趯?shí)際工作中采取的措施是：印制一本專門有關(guān)AR的宣傳冊(cè)，發(fā)放給每1位接受治療的患者，其內(nèi)容主要包括：AR相關(guān)知識(shí)介紹、藥物使用方法 （時(shí)間、劑量、療程、療效及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等）、聯(lián)系方式。第1次服用時(shí)，由專門的醫(yī)生或護(hù)士指導(dǎo)并在醫(yī)院觀察半小時(shí)，在確定沒有任何不良反應(yīng)后方可離開，并明確告知在用藥期間如有任何不適隨時(shí)聯(lián)系。對(duì)于有些因各種原因?qū)е轮型就Ｋ幍幕颊?，如果停藥時(shí)間超過2～3周，若要繼續(xù)治療，建議從1號(hào)起重新開始使用。可能是我們從一開始就高度重視不良反應(yīng)并采取了一些防范措施，對(duì)上述出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)病例，都及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，未發(fā)生1起醫(yī)療糾紛。

總之，SLIT治療AR，具有療效高，不良反應(yīng)少，使用方便等特點(diǎn)，是目前治療塵螨引起的AR的一種有效治療方法，并具有較好的安全性，但其遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)情況尚需進(jìn)一步臨床觀察。

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