周立香 張 虹

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一。由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易發(fā)現(xiàn)，70%的卵巢上皮性癌患者就診時已屬晚期，5年生存率為30%～40%，病死率居婦科惡性腫瘤首位，治療后70%的患者將會復(fù)發(fā)，難以治愈。本研究旨在探討影響Ⅲ期上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月—2010年1月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的Ⅲ期上皮性卵巢癌患者85例，年齡36～74 歲，平均（50.7±6.2）歲。納入條件：（1）Ⅲ期上皮性卵巢癌患者。（2）初次手術(shù)為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，包括全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、盆腹腔腫瘤病灶切除及盆腔或（和）腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。（3）術(shù)后全程化療（至少 8個療程）。（4）排除感染，糖尿病，高血壓，肝、腎、甲狀腺功能異常，自身免疫性疾病等急慢性疾病。按FIGO手術(shù)-病理分期：Ⅲa期6例，Ⅲb期13例，Ⅲc期66例。其中漿液性癌50例，黏液性癌13例，透明細(xì)胞癌 6例，腺癌 16例。高、中分化（G1、G2）22例，低分化（G3）57例，6例透明細(xì)胞癌未分級。全部實行了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)共30例，其中10例加腹主動脈旁淋巴結(jié)切除。術(shù)后10～14 d開始化療，主要化療方案為TP（紫素或多西紫杉醇、順鉑或卡鉑），PC（環(huán)磷酰胺、順鉑或卡鉑），PAC（順鉑或卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺）等。間隔21～28 d。

1.2 方法

1.2.1 分組 按是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組31例和未復(fù)發(fā)組54例。復(fù)發(fā)的評定標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)及化療完全緩解6個月后出現(xiàn)以下情況：（1）癌抗原 125（CA125）≥35 U/L。（2）胸腹水。（3）體檢發(fā)現(xiàn)腫塊。（4）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊。（5）不明原因腸梗阻。只要存在上述中的兩項即考慮腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 患者年齡、部分凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）和活化部分凝血酶原時間（APTT），血小板計數(shù)（PLT）、血清纖維蛋白原（FIB）及術(shù)前血清 CA125、FIGO 手術(shù)-病理分期（Ⅲa、Ⅲb、c）、腹水量及腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)性質(zhì)、盆腔或（和）腹主動脈旁淋巴結(jié)是否切除、殘留癌灶大?。埩裟[瘤直徑＜2 cm或≥2 cm）、組織學(xué)類型（漿液性、黏液性及其他）、組織學(xué)分級（G1、G2、G3）及術(shù)后 2 個月血清 CA125 是否降至35 U/L以下。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，比較行χ2檢驗，對有統(tǒng)計意義的指標(biāo)采用多因素Logistic回歸分析影響復(fù)發(fā)的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)相關(guān)因素的單因素分析 見表1。復(fù)發(fā)組在術(shù)前血漿PT、TT、腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)陽性率、殘留癌灶≥2 cm所占比例、淋巴結(jié)未切除及術(shù)后2個月血清CA125未降至正常所占比例方面與未復(fù)發(fā)組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或 P<0.01）。而在年齡、血漿 FIB、PLT、APTT、術(shù)前血清CA125水平、FIGO分期、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級及腹水量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以復(fù)發(fā)為因變量，單因素分析對復(fù)發(fā)有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，引入Logistic回歸模型進行多因素分析。變量賦值：高水平（陽性、淋巴結(jié)未切除）為1，低水平（陰性、淋巴結(jié)切除）為0。結(jié)果顯示殘留癌灶≥2 cm、腹水腫瘤細(xì)胞陽性、未行淋巴結(jié)切除及術(shù)后2個月血清CA125水平未正常是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，見表2。

Table 2 Results of logistic regression of multivariate analysis of related factors for recurrence in patients with stageⅢof ovarian epithelial cancer表2 影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析

Table 1 The univariate analysis of related factors for recurrence in patients with stageⅢovarian epithelial cancer表1 影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的單因素分析

3 討論

卵巢癌高復(fù)發(fā)率的可能因素包括：年齡≥50歲、組織類型（漿液性、透明細(xì)胞型）、組織學(xué)分級、首次手術(shù)殘留癌灶≥2 cm、身體狀況不佳、分期較晚等[1]。凝血功能異常，尤其是高凝狀態(tài)促進腫瘤細(xì)胞擴散轉(zhuǎn)移已成為大多數(shù)人的共識。PT是組織因子（tissue factor，TF）與凝血因子Ⅶ的活化形式（FⅦa）結(jié)合形成TF/FⅦa復(fù)合物，啟動外源性凝血途徑測得的時間。TF是凝血因子中唯一在細(xì)胞表面表達的跨膜蛋白，腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面常有TF異常表達增強。近些年發(fā)現(xiàn)TF介導(dǎo)多種信號傳導(dǎo)，影響腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移、血管新生[2]，卵巢癌細(xì)胞能分泌FⅦ和TF[3]。方峻等[4]證實TF/FⅦa復(fù)合物有增強人卵巢癌細(xì)胞的侵襲能力，轉(zhuǎn)染TF基因的人卵巢癌細(xì)胞株A2780能顯著增強癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞分泌的TF分泌入血形成TF/FⅦa復(fù)合物導(dǎo)致凝血時間（PT和TT）縮短，利于形成癌栓，發(fā)生遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，從而引起復(fù)發(fā)。然而本研究發(fā)現(xiàn)凝血功能與卵巢癌復(fù)發(fā)無相關(guān)性，須擴大樣本進一步研究。

腹水是癌細(xì)胞在腹腔及盆腔內(nèi)擴散的標(biāo)志，兩組患者腹水量比較無明顯差異，而復(fù)發(fā)組中腹水腫瘤細(xì)胞陽性率明顯高于未復(fù)發(fā)組，提示腹水中癌細(xì)胞的存在與復(fù)發(fā)可能存在關(guān)系。Tang等[5]認(rèn)為卵巢癌是最致命的婦科癌癥，主要是因為腹膜的廣泛播散和惡性腹水，且其癌細(xì)胞能逃避懸浮液誘導(dǎo)的凋亡（suspension-induced apoptosis，anoikis），并產(chǎn)生對化療藥物的抵抗。

本研究表明淋巴結(jié)是否切除與復(fù)發(fā)有關(guān)。Balbi等[6]研究顯示Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)，雙側(cè)盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除可以減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。Hacker等[7]研究結(jié)果顯示系統(tǒng)的淋巴結(jié)切除術(shù)與未行系統(tǒng)淋巴結(jié)切除相比只是延長了患者疾病無進展時間，總體生存時間無明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)殘留癌灶≥2 cm患者的復(fù)發(fā)率明顯高于<2 cm者，與既往報道一致[1]。因此手術(shù)時應(yīng)盡量將殘留腫瘤減小到最低程度。血清CA125含量的降低與腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少基本一致。本研究表明卵巢癌的復(fù)發(fā)與術(shù)后2個月血清CA125未降至正常有關(guān)。Gardner等[8]也認(rèn)為術(shù)后血清CA125經(jīng)化療后下降較快預(yù)示著較好的總生存率。

組織學(xué)類型對卵巢癌復(fù)發(fā)的影響報道尚不一致。有學(xué)者認(rèn)為，透明細(xì)胞癌和漿液性囊腺癌預(yù)后差[1]。也有報道稱黏液性囊腺癌預(yù)后較漿液性囊腺癌差[9]。組織學(xué)分級越高惡性程度越高，侵襲性越強，預(yù)后越差。本研究卵巢癌各組織學(xué)類型間復(fù)發(fā)率無明顯差別，提示組織學(xué)類型與復(fù)發(fā)無關(guān)，但P值接近0.05，需擴大樣本進一步證實。

綜上所述，對于晚期卵巢癌患者，應(yīng)該力求做到最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)的切除，可以考慮予腹腔化療，對術(shù)后2個月CA125值未降至正常的患者及時換藥以防復(fù)發(fā)；對PT和TT值較低的患者應(yīng)注意密切隨訪，必要時使用抗凝治療，盡量減少復(fù)發(fā)的機會。

[1]沈鏗,郎景和,孔北華,等.卵巢惡性腫瘤[M].見：曹澤毅.婦科常見腫瘤診治指南.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2010:86.

[2]王長青,肖強.組織因子研究的新進展 [J].中外醫(yī)療,2008,27（9）:77-78.

[3]Yokota N,Koizume S,Miyagi E,etal.Self-production of tissue factor-coagulation factorⅦcomplex by ovarian cancer cells[J].Br JCancer,2009,101（12）:2023-2029.

[4]方峻,魏文寧,夏凌輝.組織因子/活化因子Ⅶ復(fù)合物影響人卵巢癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力的研究 [J].中華血液學(xué)雜志,2004,25（9）:523-527.

[5]Tang MK,Zhou HY,Yam JW,etal.c-Met overexpression contributes to the acquired apoptotic resistance of non-adherent ovarian cancer cells through a cross talk mediated by phosphatidylinositol 3-kinase and extracellular signal-regulated kinase 1/2[J].Neoplasia,2010,12（2）:128-138.

[6]Balbi G,Manganaro MA,Monteverde A,etal.Ovarian cancer:lymph node metastasis[J].Eur J Gynaecol Oncol,2009,30 （3）:289-291.

[7]Hacker NF,Valmadre S,Robertson G.Management of retroperitoneal lymph nodes in advanced ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2008,18（1）:7-10.

[8]Gardner GJ,Baser RE,Brady MF,etal.CA125 regression in ovarian cancer patients treated with intravenous versus intraperitoneal platinum-based chemotherapy:a gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol,2012,124(2):216-220.

[9]Mackay HJ,Brady MF,Oza AM,etal.Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in woman with stageⅢ/Ⅳ epithelial ovarian cancer[J].Int JGynecol Cancer,2010,20（6）:945-952.