俞 瑩 繆晚虹 趙 峰 潘雅婕 石晶琳

單純皰疹性角膜炎（herpessimplexkeratitis，HSK）是目前常見的致盲性眼病，由單純性皰疹病毒-1（herpes simplex virus，HSV-1）感染眼部引起。由于病毒長期潛伏在角膜組織以及三叉神經(jīng)節(jié)，本病容易反復發(fā)作，嚴重影響患者的視力及生活質(zhì)量。為了探尋防治復發(fā)性HSK的有效方法，我們在前期工作的基礎(chǔ)上，對中藥益氣解毒方輔助治療復發(fā)性單純皰疹性角膜炎的臨床療效進行了觀察，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例來源為2010年1月至2012年6月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院眼科確診為“復發(fā)性單純皰疹性角膜炎”的患者63例63只眼。入選者簽署由本院倫理委員會批準的患者知情同意書。

1.2 診斷及分型標準

1.2.1 診斷標準：復發(fā)性單皰病毒角膜炎：符合單皰病毒性角膜炎的診斷標準〔1-2〕，2次以上發(fā)病，并排除細菌性角膜炎、真菌性角膜炎等其他感染性角膜炎，即診斷為HSK復發(fā)。

1.2.2 分型標準：參照Holland和Schwartz的研究提出的4項分類：感染性上皮型角膜炎（樹枝狀、地圖狀、邊緣性）、角膜基質(zhì)型炎（壞死性角膜基質(zhì)炎、免疫性角膜基質(zhì)炎）、角膜內(nèi)皮炎、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變（持續(xù)性上皮缺損、神經(jīng)營養(yǎng)性潰瘍）。

1.3 入選及排除標準

1.3.1 入選標準：（1）自愿作為受試對象，簽署知情同意書。（2）年齡≥18周歲，≤70周歲的患者，性別不限。（3）臨床確診為復發(fā)性單皰病毒性角膜炎，未用藥的患者。（4）全身未應用或停用抗病毒藥物至少1周。（5）受試期間眼部和全身禁用其他抗病毒藥物。

1.3.2 排除標準：排除其他眼部疾病者，排除嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者，排除在試驗用藥期間仍配戴角膜接觸鏡者，排除妊娠及哺乳期婦女，排除對試驗藥物中任何成分過敏者。出現(xiàn)嚴重不良事件或嚴重不良反應者或臨床試驗中過程中出現(xiàn)嚴重的其它并發(fā)疾病者及時終止研究。

1.4 試驗設(shè)計與分組治療

本研究采用隨機、對照、雙盲的研究方法。隨機數(shù)字表（盲底）由專人保管，所有患者信封法抽取相應號碼，至專人處拿藥，待研究結(jié)束揭盲。對照組予以免煎中藥安慰劑（由10%原藥加90%麥芽糊精制成顆粒劑，江陰天江藥業(yè)公司生產(chǎn)），每日口服1劑，聯(lián)合更昔洛韋滴眼液（晶明，武漢天天明藥業(yè)責任有限公司），每日4次，每次1滴，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。治療組予以益氣解毒免煎中藥顆粒劑 （黃芪20 g、白術(shù)12g、防風 12g、金銀花 12g、蒲公英 15g、大青葉 15g、紫草 10 g、蟬蛻 9 g、茯苓 10 g、生地黃 12 g、柴胡 9 g，江陰天江藥業(yè)公司生產(chǎn)）每日1劑口服聯(lián)合更昔洛韋滴眼液每日4次，每次1滴，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。所有患者內(nèi)皮或基質(zhì)水腫，如上皮無染色，加用氟米龍滴眼液（氟美童，日本參天制藥），每日3次，每次1滴，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。并發(fā)虹膜睫狀體炎，加用阿托品（上海通用藥業(yè)股份有限公司）散瞳。所有患者在判定為痊愈后，改為中藥隔日服1劑，觀察周期為2個月。

1.5 臨床觀察

治療前詢問病史、病程及用藥情況。

1.5.1 癥狀體征評分：于治療前、治療后3 d、1周、2周、4周、8周進行視力檢查，裂隙燈檢查眼前節(jié)情況，對癥狀體征進行評分。癥狀包括：眼部異物感、眼痛、畏光、流淚、視物模糊。體征包括：有無角膜浸潤、潰瘍、水腫、睫狀充血、后彈力層皺褶、角膜后沉著物、房水閃輝等體征。根據(jù)輕重程度的不同分別記為0～4 分〔3-4〕。

1.5.2 OCT檢測病灶區(qū)角膜厚度：于治療前、治療后 3 d、1周、2周、4周、8周進行，采用 Zeiss眼前后節(jié)OCT從病灶浸潤區(qū)中央垂直于角膜切線方向測量，卡尺的一端位于圖像的前表面，另一端位于圖像的后表面。

1.5.3 隨訪停藥后1年的復發(fā)率。

1.5.4 不良反應情況：所有患者詢問用藥后有無不適，在用藥前及用藥后檢測血尿常規(guī)及肝腎功能以監(jiān)測藥物不良反應。

1.6 療效評價

1.6.1 療效評價標準：（1）治愈：復查時癥狀、體征均消失（癥狀、體征評分均為0分）；（2）顯效：與用藥前相比，復查時癥狀和體征記分之和至少減少40%；（3）有效：與用藥前相比，復查時癥狀和體征記分之和減少不到40%；（4）無效：與用藥前相比，復查時癥狀和體征記分之和不變或增加。有效率為治愈和顯效病例數(shù)之和除以總病例數(shù)〔4〕。

1.6.2 復發(fā)評價標準：（1）顯效：隨訪期間未再復發(fā)；（2）有效：再復發(fā)次數(shù)減少，復發(fā)時間較之前明顯推遲；（3）無效：復發(fā)次數(shù)增多，復發(fā)時間基本相同或提前。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。2組間性別、HSK類型比較采用卡方檢驗。2組間的年齡比較采用兩獨立樣本t檢驗。2組間的病程、發(fā)病次數(shù)、癥狀與體征評分、角膜厚度比較采用秩和檢驗。療效評價及復發(fā)評價采用卡方檢驗。所有檢驗均設(shè)定P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入選者一般情況

對照組：入選患者30例（30只眼），平均年齡（45.1±15.6）歲，男性 15 例，女性 15 例，右眼 18 例，左眼12例，上皮型13例，基質(zhì)型15例，內(nèi)皮型2例，總病程（7.2±3.0） 年，發(fā)病次數(shù)（2.9±1.42）次。 治療組：入選患者 33例（33只眼），平均年齡（52.8±18.4）歲，男性16例，女性17例，右眼18例，左眼15例，上皮型13例，基質(zhì)型18例，內(nèi)皮型2例，總病程（8.14±4.65） 年，發(fā)病次數(shù)（3.76±3.31）次。 2 組比較，一般情況差異無統(tǒng)計學意義：年齡t=-1.773，P=0.081＞0.05；性別 x2=0.016，P=0.143＞0.05；眼別 x2=0.143，P=0.705＞0.05；分型 x2=0.13，P=0.937＞0.05；病程 Z=-1.03，P=0.303＞0.05；發(fā)病次數(shù) Z=1.353，P=0.176＞0.05。

2.2 眼部癥狀、體征評分比較

治療后2組患者的癥狀、體征評分均較治療前降低，治療組的評分低于同期對照組，其癥狀評分在治療2周、4周、8周，體征評分在治療2周，癥狀體征總分在治療2、4周時，與對照組比較有統(tǒng)計學意義的差異（P＜0.05）（表1～表3）。

表1 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點癥狀評分比較（±s）

表1 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點癥狀評分比較（±s）

注：組間比較采用秩和檢驗

組別 病例數(shù) 治療前 治療3 d 治療1周 治療2周 治療4周 治療8周對照組 30 8.70±4.94 6.30±4.08 5.23±3.53 4.17±3.24 3.07±3.18 2.18±2.39治療組 33 7.88±6.41 6.06±3.98 4.21±3.65 2.48±2.88 1.27±1.72 0.88±1.75 Z值 -0.414 -0.319 -1.253 -2.145 -2.145 -2.542 P值 0.679 0.75 0.21 0.032 0.032 0.011

表2 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點體征評分比較（±s）

表2 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點體征評分比較（±s）

注：組間比較采用秩和檢驗

組別 病例數(shù) 治療前 治療3 d 治療1周 治療2周 治療4周 治療8周對照組 30 6.57±4.26 5.70±4.22 5.03±3.76 3.40±2.77 1.08±1.90 1.37±1.75治療組 33 5.97±3.58 4.79±3.40 3.45±3.08 1.94±2.34* 1.03±1.51 0.67±1.34 Z值 -0.367 -0.658 -1.711 -2.30 -1.754 -1.82 P值 0.714 0.511 0.087 0.021 0.079 0.069

表3 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點癥狀、體征總評分比較（±s）

表3 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療前后各時間點癥狀、體征總評分比較（±s）

注：組間比較采用秩和檢驗

組別 病例數(shù) 治療前 治療3 d 治療1周 治療2周 治療4周 治療8周對照組 30 14.6±7.99 12.0±7.72 10.27±6.81 7.57±5.59 4.87±4.71 3.40±3.92治療組 33 13.85±7.00 10.85±6.87 7.7±6.37 4.42±4.66 2.33±3.04 1.6±2.89 Z值 -0.172 -0.517 -1.51 -2.22 -2.02 -1.947 P值 0.863 0.605 0.131 0.026 0.043 0.052

2.3 2組有效率和治愈率比較

對照組在治療3 d、1周、2周、4周、8周時的有效率分別為 23.33%、26.67%、76.67%、90.00%、93.33%，治療組分別為 15.15%、42.42%、90.90%、100.00%、100.00%。對照組在治療1周、2周、4周、8周時的治愈率分別為 6.67%、16.67%、36.67%、46.67%，治療組分別為15.15%、21.21%、48.48%、60.61%。治療組在治療1周、2周、4周、8周時的有效率和治愈率均高于對照組，但二者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。2組不同類型患者各時間點的治愈病例數(shù)見表5，由于病例數(shù)較少，組間比較無統(tǒng)計學意義，合并2組數(shù)據(jù)后，上皮型的總的治愈率高于基質(zhì)及內(nèi)皮型（P＜0.05）。

2.4 病灶區(qū)角膜厚度比較

2組各時間點的病灶區(qū)角膜厚度數(shù)值接近（P＞0.05），治療后不同時間的角膜厚度值亦較治療前無明顯變化（P＞0.05）（表6）。

2.5 復發(fā)情況及比較

至停藥后1年時，對照組12例、治療組14例共有26例痊愈患者完成了復發(fā)情況隨訪。按照復發(fā)評價標準，對照組中顯效10例，有效1例，無效1例；治療組顯效11例，有效2例，無效1例。經(jīng)卡方檢驗，2組差異無統(tǒng)計學意義（x2=0.228，P=0.892）

表4 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者治療后各時間點療效比較（單位：例）

表5 不同類型復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者的治愈病例情況（單位：例）

表6 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者各時間點病灶區(qū)角膜厚度比較（±s，mm）

表6 2組復發(fā)性單純皰疹性角膜炎患者各時間點病灶區(qū)角膜厚度比較（±s，mm）

注：各組治療后不同時間點角膜厚度與治療前比較，P＞0.05。組間及組內(nèi)比較采用秩和檢驗

組別 病例數(shù) 治療前 治療3 d 治療1周 治療2周 治療4周 治療8周對照組 30 0.674±0.163 0.635±0.125 0.601±0.103 0.565±0.079 0.556±0.072 0.546±0.059治療組 33 0.662±0.148 0.616±0.112 0.589±0.081 0.563±0.067 0.545±0.053 0.539±0.054 Z值 -0.186 -0.468 -0.083 -0.014 -0.468 -0.64 P值 0.853 0.64 0.934 0.989 0.64 0.522

2.6 藥物不良反應

所有患者用藥后無眼部或全身不適。檢查血尿常規(guī)、肝腎功能，皆未發(fā)現(xiàn)明顯藥物毒副反應，如白細胞、血小板降低，肝腎功能異常等。

3 討論

單純皰疹性角膜炎是目前國內(nèi)外主要的致盲性眼病之一，為感染單純性皰疹病毒-1（HSV-1）引起。高復發(fā)率為此病的特點。研究表明，病毒在三叉神經(jīng)節(jié)和角膜組織的長期潛伏，一定條件下導致病毒的復制和活化，使疾病反復〔5-6〕。眼部首次感染HSV-1通常表現(xiàn)為瞼炎、結(jié)膜炎或者角膜上皮性角膜炎。相對地，復發(fā)性感染通常表現(xiàn)為潰瘍性角膜炎甚至基質(zhì)性角膜炎。

對于部分復發(fā)性HSK患者，尤其是基質(zhì)型患者，單純采用眼局部抗病毒藥物治療作用有限，眼藥無法清除潛伏的病毒，且長期局部用藥造成的眼表毒性可能增加疾病的治療難度，因此復發(fā)難以避免。有研究指出，長期口服小劑量阿昔洛韋可減低HSK的復發(fā)率〔7〕，但長期服用抗病毒藥物可能造成嚴重的肝腎損害，臨床無法廣泛應用。

單純皰疹性角膜炎屬于中醫(yī)“聚星障”范疇，該病名首見于《證治準繩》。中醫(yī)學認為本病反復發(fā)作則“久病必虛”，體虛則邪毒留戀，同時正氣不固，易感外邪。表現(xiàn)為抵抗力下降，疾病反復發(fā)作。因而對于復發(fā)性單皰病毒性角膜炎的治療，有學者采用扶正祛邪的方法而獲得良好的臨床療效〔8-9〕。我們采用玉屏風散聯(lián)合清熱解毒藥物的益氣解毒方配合局部滴眼液治療，旨在扶正固表，祛邪明目。前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)可改善患者臨床癥狀及體征，且有抗復發(fā)作用。方中黃芪、白術(shù)、防風健脾益氣固表；金銀花，蒲公英，大青葉、紫草清熱解毒涼血；熱邪久蘊，易傷陰液，故方中予生地黃清熱養(yǎng)陰生津，以防熱截陰液；茯苓利水滲濕不傷陰，有助于消退角膜水腫；蟬蛻明目退翳；黑睛屬肝，柴胡入肝膽經(jīng)，為引經(jīng)藥，升舉陽氣，引諸藥上達精明之窠，并且凡患目疾，多可致郁，即“目疾多郁論”，而柴胡舒肝解郁正其所常也。全方共奏清熱解毒，扶正祛邪之效。從藥理作用來看，金銀花、蒲公英等清熱解毒藥物可抑制HSV的繁殖〔10〕，同時紫草可增強T淋巴細胞、巨噬細胞的活性，提高機體免疫力，從而達到抗病毒作用〔11〕。玉屏風散能通過提高細胞活力，增強機體細胞免疫功能〔12〕。本次研究結(jié)果中，治療組的癥狀體征評分低于同期對照組，其癥狀評分在治療2周、4周、8周，體征評分在治療2周，癥狀體征總分在治療2、4周時，與對照組比較有統(tǒng)計學意義的差異（P＜0.05），證實益氣解毒方配合局部滴眼液治療確實可有效改善患者的癥狀，并在一定程度上改善體征，但藥物起效較慢，治療2周時效果明顯。整體療效方面，治療組1～8周各時間點的有效率、治愈率數(shù)值均高于對照組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示益氣解毒方聯(lián)合眼藥治療可能對疾病的病程無明顯影響，同時也不能排除樣本量較小未能顯示2組差異的可能。

目前認為，單純皰疹性角膜炎是由于HSV-1感染引起的免疫反應，角膜基質(zhì)的細胞免疫反應引發(fā)的炎癥反應致使角膜新生血管形成、水腫、組織損害、角膜混濁，并最終致盲。有學者指出，即使在輕度的角膜炎癥時，浸潤區(qū)的角膜仍會增厚，且這種改變都可以通過眼前段OCT很好的測量出來〔13〕，因而本試驗將病灶區(qū)角膜厚度作為眼部免疫炎癥反應評價及藥物療效評價的內(nèi)容之一。從表6中可看出，2組角膜厚度隨著病程逐漸減小，但2組在各觀察時間點并無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），且與治療前組內(nèi)比較亦無統(tǒng)計學差異的變化（P＞0.05）。

復發(fā)始終是病毒性角膜炎治療中的首要難題，因而本研究在患者痊愈后隔日服藥至2個月停藥，隨訪1年的復發(fā)率，旨在評價口服中藥對于抗復發(fā)的療效。遺憾的是僅26例患者完成了1年的隨訪，且2組間復發(fā)情況差異不明顯（P＞0.05）。我們在之前的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)益氣解毒方有抗復發(fā)作用，對照此次實驗結(jié)果，考慮與復發(fā)隨訪樣本量小，隨訪時間較短有關(guān)，筆者認為尚不能作為循證醫(yī)學的客觀證據(jù)，仍需擴大樣本量做進一步的隨訪觀察。有文獻報道本病患者2年內(nèi)有1次以上的復發(fā)，平均復發(fā)時間為1.5年，因而筆者認為隨訪時間以2年為宜〔14〕。

綜上所述，本次隨機雙盲對照研究表明局部抗病毒滴眼液治療聯(lián)合口服益氣解毒方可在一定程度上緩解患者的癥狀，改善體征，并且口服中藥并未發(fā)現(xiàn)肝腎損害等不良反應，是安全的輔助治療手段。但聯(lián)合應用益氣解毒方對疾病的病程和角膜水腫的影響不明顯，其抗復發(fā)療效有待進一步隨訪觀察。

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