鄧 敏 章軍建 楊 英

64%的患者在腦梗死發(fā)病急性期出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［1］，甚至遺留癡呆［2］，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)［3］。奧拉西坦作為一類神經(jīng)營養(yǎng)藥，透過血腦屏障，促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的生成，促進(jìn)腦代謝。近年來，奧拉西坦被用于多種認(rèn)知功能障礙的治療，包括腦梗死急性期認(rèn)知功能障礙，但缺少對其療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的報(bào)道。為求進(jìn)一步證實(shí)該藥的有效性和安全性，按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的要求，對奧拉西坦改善腦梗死急性期認(rèn)知功能隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為奧拉西坦的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索2002－2012年公開發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。外文數(shù)據(jù)庫包括Medline、Pubmed、Cochrane 圖書館。外文數(shù)據(jù)庫以and cognitive and randomized controlled or clinical trials為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；中文數(shù)據(jù)庫以奧拉西坦、認(rèn)知功能、腦梗死為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索的步驟：（1）在上述的數(shù)據(jù)庫中大范圍的檢索公開發(fā)表的初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）對所獲得文獻(xiàn)的摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，以再次確定關(guān)鍵詞；（3）應(yīng)用所有相關(guān)的關(guān)鍵詞在上述的數(shù)據(jù)庫中再次檢索，并進(jìn)一步查閱全文。

1.2 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）公開發(fā)表的RCT，實(shí)驗(yàn)組給予奧拉西坦和常規(guī)治療，而對照組給予常規(guī)治療或其他干預(yù)措施；（2）有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）治療效果以量表的量化形式反映，包括簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、巴氏指數(shù)（Barthel index，BI）、事件相關(guān)電位P300；（4）論文中資料齊全。文獻(xiàn)資料剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原始文獻(xiàn)治療組除了奧拉西坦和常規(guī)治療外，還加有其他的神經(jīng)營養(yǎng)藥，或者不是雙盲、平行、隨機(jī)臨床研究；（2）原始文獻(xiàn)提供的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如一般資料或樣本資料交代不清）；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）簡易精神狀態(tài)量表（The Mini Mental State Examination，MMSE）：是目前最常用的量表，操作簡單易行，分值范圍為0～30分，包括定向力、注意力及計(jì)算力等多方面的評定；（2）巴氏指數(shù)（Barthel index，BI）：用以評估患者進(jìn)行日?；顒拥哪芰??？偡?00分，0～20 分為極嚴(yán)重日常活動能力缺陷；25～45分為嚴(yán)重缺陷；50～70分為中度缺陷；75～95分為輕度缺陷；100分為正常；（3）治療過程中不良事件的發(fā)生率：通過比較不良事件的發(fā)生率來評價(jià)奧拉西坦的安全性，不良事件主要包括頭痛、頭昏、胃腸道不適、失眠等。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 采用Jadad法對各研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估：（1）計(jì)算機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列2分；提到隨機(jī)，但未詳細(xì)說明1 分；半隨機(jī)或未隨機(jī)0分；（2）描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)? 分；試驗(yàn)僅提及采用雙盲法1 分；試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)0分；（3）詳細(xì)說明了退出與失訪的理由1 分；沒有提及0 分?？偡?分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。由2名評價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，討論解決分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta分析采用Review Manager 5專用軟件進(jìn)行，該軟件由國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組提供。對各研究效應(yīng)量作同質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＜0.1，I2≥50%，說明各試驗(yàn)結(jié)果間存在非同質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞0.1，I2＜50%，說明各試驗(yàn)結(jié)果間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1 且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般特征

2.1.1 以奧拉西坦治療腦梗死為實(shí)驗(yàn)組，以其他治療為對照組的試驗(yàn)共檢出8篇。認(rèn)真按照納入標(biāo)準(zhǔn)判斷，6篇RCT 文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。6項(xiàng)隨機(jī)對照研究共439例患者納入進(jìn)行研究，其中1篇是以胞二磷膽堿為對照組，1篇是以吡拉西坦為對照組，剩下4篇均以常規(guī)治療為對照組。納入研究的基本信息見表1。經(jīng)Jadad評分，6篇文獻(xiàn)均屬于低質(zhì)量研究。

2.1.2 所有文獻(xiàn)基線情況（包括年齡、性別、種族和病情嚴(yán)重程度）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，納入的6篇文獻(xiàn)在臨床試驗(yàn)前、病例采集和組間試驗(yàn)條件等各項(xiàng)參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有的臨床對照試驗(yàn)報(bào)道了不良事件的發(fā)生例數(shù)。對照組給予常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用奧拉西坦4.0g＋100 ml或250 ml的生理鹽水（每日1次），給藥時(shí)間是21 d。但是其中一篇原始文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組奧拉西坦的給藥方式并非一致（800 mg／次，2次／d），而且給藥時(shí)間是90天。試驗(yàn)的臨床療效評價(jià)都采用MMSE 評分、BI和／或P300作為療效指標(biāo)，療效測評時(shí)間各試驗(yàn)雖然不完全一致，但均在治療前和治療結(jié)束后進(jìn)行了測量。

表 納入研究的基本信息

2.2 相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.1 奧拉西坦與常規(guī)治療改善腦梗死急性期認(rèn)知功能的MMSE 評分比較 6項(xiàng)臨床研究結(jié)果的MMSE評分的比較，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，表明各組研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，合并平均差（mean difference）為3.60，95%的置信區(qū)間為（2.04，5.17），菱形處于中間線右邊，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P＜0.00001（圖1）。

2.2.2 奧拉西坦與常規(guī)治療改善腦梗死恢復(fù)期認(rèn)知功能的BI評分比較 有2項(xiàng)臨床對照試驗(yàn)應(yīng)用BI評估患者日?；顒幽芰?，對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.1，表明各組研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，合并平均差（mean difference）為11.63，95% 的 置 信 區(qū) 間 為（4.3，18.95），菱形處于中間線右邊，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P＜0.05，實(shí)驗(yàn)組與對照組BI評分差異明顯（圖2）。

2.2.3 奧拉西坦與常規(guī)治療前后P300波潛伏期比較 有2項(xiàng)臨床對照試驗(yàn)應(yīng)用了該評價(jià)方法，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2＝14.73，df＝1，P＜0.1，表明這兩項(xiàng)臨床研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，合并平均差（mean difference）為－18.48，95% 的 置 信 區(qū) 間 為（－27.32，－9.64），菱形處于中間線左邊，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P＜0.0001，實(shí)驗(yàn)組與對照組差異明顯（圖3）。

2.2.4 奧拉西坦與常規(guī)治療前后P300波幅比較其中2項(xiàng)臨床對照試驗(yàn)應(yīng)用了該評價(jià)方法，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2＝8.97，df＝1，P＜0.1，表明這兩項(xiàng)臨床研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，合并平均差（mean difference）為－2.68，95%的置信區(qū)間為（－3.7，－1.65），菱形處于中間線左邊，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P＜0.0001，實(shí)驗(yàn)組與對照組差異明顯（圖4）。

圖1 兩組治療后MMSE評分META 分析森林圖

圖2 兩組治療后BI評分META 分析森林圖

圖3 兩組治療后P300波潛伏期META 分析森林圖

圖4 兩組治療后P300波幅META 分析森林圖

圖5 兩組治療過程中發(fā)生的不良事件META 分析森林圖

2.2.5 奧拉西坦與常規(guī)治療過程中不良事件發(fā)生率的比較其中有3項(xiàng)臨床研究在治療過程中出現(xiàn)了不良事件，對該3 項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.1，表明這兩項(xiàng)臨床研究之間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，合并OR＝0.44，95%的置信區(qū)間為（0.07，2.86），菱形處于中間線處，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P＝0.77，兩組差異明顯（圖5）。

3 討 論

腦血管病是一種病死率和致殘率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，相關(guān)資料顯示我國城市居民中腦血管病居死亡原因的首位，而腦梗死約占腦血管病的59.8%［11］。腦梗死嚴(yán)重危害人身健康，可導(dǎo)致運(yùn)動功能缺陷、感覺減退、吞咽困難和語言障礙等癥狀。奧拉西坦是新型促智藥之一，是一種γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，它能通過血腦屏障，促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成，加速大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加對膽堿攝取的親和力［12］；并且還能激活糖酵解，腦缺血時(shí)增加葡萄糖的利用，促進(jìn)腦組織能量代謝，增加腦內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的形成與轉(zhuǎn)運(yùn)，提高大腦中ATP／二磷酸腺苷（ADP）的比值，使大腦中的蛋白質(zhì)和核酸的合成增加［13］；奧拉西坦還能促進(jìn)大腦皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維之間的突觸可塑性，恢復(fù)神經(jīng)功能，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能的改善，但其本身并無血管活性及中樞興奮作用。因此，臨床上奧拉西坦被用于多種因素引起的慢性腦功能不全和神經(jīng)退行性疾病。本研究總結(jié)了近年來奧拉西坦用于治療腦梗死急性期認(rèn)知功能受損的RCT。不管是用MMSE，還是用BI或P300 進(jìn)行評價(jià)，兩組之間療效均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即實(shí)驗(yàn)組較對照組療效顯著。但是兩組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明奧拉西坦不但促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，而且安全性較好。6篇納入的文獻(xiàn)的評價(jià)結(jié)果均是低質(zhì)量，原始文獻(xiàn)的結(jié)果可能本身存在偏移，而且筆者所能收集到的只是部分公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未公開發(fā)表的文獻(xiàn)無法檢索獲取，也可能導(dǎo)致偏倚的出現(xiàn)，因此還需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格的、大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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