胡榮光，劉曉莉，侯莉娟，喬德才

（北京師范大學 體育與運動學院，北京 100875）

軀體運動是人體一切行為活動的基礎。軀體運動由中樞運動控制系統(tǒng)發(fā)起和維持，并通過外周神經支配肌肉來實現(xiàn)。中樞運動控制系統(tǒng)以三個等級的方式組構：最高水平以大腦新皮質的聯(lián)合皮質和大腦基底神經節(jié)為代表，負責運動的戰(zhàn)略；中間水平以運動皮質和小腦為代表，負責運動的戰(zhàn)術；最低水平以腦干和脊髓為代表，負責運動的執(zhí)行。其中基底神經節(jié)在運動的發(fā)起和調節(jié)中起著重要作用。

20世紀90年代以來，我們對基底神經節(jié)的理解有了本質上的變化。從那時起，基底神經節(jié)環(huán)路被描述為由直接通路和間接通路（后來又發(fā)現(xiàn)超直接通路）組成，這些通路上某些核團的神經元電活動的變化可以用來解釋一些運動障礙疾病的機理。之后的20年里，關于基底神經節(jié)功能的研究成果迅速增多。然而，直到今天我們仍然不能對一個簡單的問題給予確切的答案——基底神經節(jié)的基本功能究竟是怎樣的［1］？不過，綜合目前國內外在該領域的研究成果，其中關于某些核團——比如蒼白 球內側部（Internal segment of the globus pallidus，GPi）和黑質網狀部（Substantia nigra pars reticulata，SNr）——在運動障礙疾病的機理和在運動調控的機制中的研究，對于進一步解開這個謎團提供了有價值的線索。本文綜合近年來國內外關于蒼白球內側部和黑質網狀部在運動調控方面的一些研究進展，分析兩者在基底神經節(jié)功能實現(xiàn)中的作用，希望對于進一步研究GPi／SNr以及基底神經節(jié)的基本功能起到一定的提示和借鑒作用。

1 基底神經節(jié)與運動調控

1.1 基底神經節(jié)概述

基底神經節(jié)是位于大腦兩半球深部的一些皮層下神經核團的總稱，包括尾狀核、殼核、蒼白球、黑質、丘腦底核（Subthalamic nucleus，STN）和杏仁核。基底神經節(jié)與運動有關的神經聯(lián)系主要由三條神經環(huán)路組成，即直接通路（皮層—紋狀體—GPi／SNr—丘腦—皮質）、間接通路（大腦皮層—紋狀體—蒼白球外側部 〈External segment of the globus pallidus，GPe〉—STN—GPi／SNr—丘腦—皮質）和超直接通路（皮層—STN—GPi／SNr—丘腦—皮層）［2－3］。在基底神經節(jié)中，紋狀體是運動信息的主要輸入核團，而GPi／SNr是主要輸出核團。

基底神經節(jié)的神經環(huán)路由內部錯綜復雜的纖維聯(lián)系構成了一個復雜的神經網絡，其間又有多種神經遞質的參與，這就使研究其功能異常困難，許多機理至今仍不十分清楚。目前認為基底神經節(jié)的主要功能是運動調控，此外還在認知活動中起一定作用?；咨窠浌?jié)調控運動是通過直接和間接兩個通路實現(xiàn)的，兩個通路的上游輸入核團——紋狀體活動的變化，通過兩條通路的傳遞之后，會引起下游輸出核團GPi／SNr產生兩種不同的變化。當紋狀體神經元興奮時，一方面通過直接通路釋放更多的GABA 抑制GPi／SNr的活動；另一方面通過間接通路釋放更多的GABA 抑制GPe的活動，從而減少GPe對STN 的抑制，使得STN 釋放更多的Glu，進而引起GPi／SNr的興奮性增強。兩種相反的信息在GPi／SNr整合，“調節(jié)”GPi／SNr向丘腦釋放GABA 的量，影響丘腦的活動，并最終影響運動皮層的興奮性。

圖1 皮質—基底節(jié)—丘腦—皮質環(huán)路示意圖

1.2 軀體運動傳導通路

軀體運動是由運動中樞產生并傳導運動指令，周圍運動神經元通過神經肌肉接點引起肌肉產生收縮或舒張而實現(xiàn)的。大腦皮質、基底神經節(jié)、小腦、脊髓等結構的神經元以突觸連接方式構成從大腦皮質至骨骼肌的神經鏈，通過此神經鏈傳導各級神經沖動，最終控制和影響骨骼肌的運動，此神經鏈被稱為人體軀體運動傳導通路。

軀體運動傳導通路可分為錐體系、錐體外系、最后公路三部分。錐體系是指從大腦皮質至骨骼肌的管理骨骼肌運動的神經元；錐體外系是指除錐體系統(tǒng)外控制骨骼肌運動的其他神經結構，包括大腦皮質、紋狀體、背側丘腦、丘腦底核、中腦頂蓋、前庭核群、紅核、黑質、腦橋核、小腦和腦干網狀結構等；最后公路是指在脊髓灰質前角的脊髓α運動神經元和在腦干的腦神經核中的腦運動神經元，它們接受從腦干到大腦皮層各級高位中樞發(fā)出的下傳信息，也接受來自軀干、四肢和頭面部皮膚、肌肉和關節(jié)等處的外周傳入信息，并對這些信息進行整合，產生一定形式和頻率的反射傳出沖動，直達所支配的骨骼肌。

其中錐體外系有調節(jié)軀體活動的重要功能，它調節(jié)運動功能的中心在基底神經節(jié)。所以從錐體外系的功能角度而言，主要指基底神經節(jié)的部分。

2 GPi／SNr的纖維聯(lián)系及功能

GPi／SNr是基底神經節(jié)輸出通路——“GPi／SNr－VLSMA”通路上的重要核團；直接通路、間接通路和超直接通路的信息最終都要經這兩個核團整合以及丘腦中繼后，最終傳輸回皮層。GPi和SNr有著相似的投射纖維，都接受來自紋狀體、蒼白球外側部的GABA 能纖維投射以及來自丘腦底核的Glu能纖維投射，都發(fā)出GABA 能纖維投射至丘腦。因此，人們往往把GPi和SNr當成一個“聯(lián)合體”，但它們在功能上還存在細微的區(qū)別。Nambu認為，GPi與廣泛運動皮層有較強的相互作用，控制感覺—運動行為；而SNr與前運動皮層有相互作用，控制聯(lián)合功能［4］。

2.1 GPi的纖維聯(lián)系

GPi在嚙齒類動物中又叫腳內核（Entopeduncular nucleus，EP），大鼠的GPi約有3 200個神經元［4］。其神經元有相對較大的胞體（20—60μm），樹突稀疏，樹突棘也較少。神經元自發(fā)放電頻率約6 Hz，自發(fā)放電主要表現(xiàn)出規(guī)則、不規(guī)則和爆發(fā)式3種類型。

GPi的傳入纖維較多，包括來自紋狀體的GABA 能傳入纖維（70%）和P 物質傳入纖維，來自蒼白球外側部的GABA 能傳入纖維（15%），來自丘腦底核的Glu能神經纖維（10%），以及來自板內核的Glu能纖維、中縫背核的5－HT 能纖維、腳橋被蓋核的Glu能和膽堿能纖維以及黑質致密部的DA 能纖維等的傳入。根據纖維聯(lián)系和功能的不同，GPi被分為運動區(qū)（腹側，約占2／3）、聯(lián)合區(qū)（背側，約占1／3）和邊緣區(qū)（中縫位置）三部分，不同的傳入纖維分別投射在GPi的不同區(qū)域［4］。

GPi發(fā)出GABA 能纖維主要投射到丘腦腹前核、丘腦腹外側核，另有少部分投射至丘腦中央中核、韁核和伏隔核。GPi到丘腦的投射纖維主要投射到丘腦投射神經元的胞體和樹突；此外，其投射纖維還與丘腦中間神經元聯(lián)系。這種纖維聯(lián)系表明GPi投射纖維不僅能直接抑制丘腦投射神經元的活動，而且能通過丘腦中間神經元“去抑制”其投射神經元。

GPi的GABA 受體包括GABAAR（主 要 由α1、β2 和γ2亞基組成）、GABABR（由R1和R2亞基組成），GABA在突觸間隙擴散或被GABA 轉運體（GABA transporters，GATs）重攝取。GPi的Glu受體主要是AMPAR 和NMDAR，Hanson等發(fā)現(xiàn)mGluR1在“紋狀體—GPi”的突觸前膜和后膜上均有分布。Yung等發(fā)現(xiàn)D1 受體在GPi也有分布，但尚未發(fā)現(xiàn)GPi處有DA 的釋放［5］。

2.2 SNr的纖維聯(lián)系

SNr位于黑質致密部和大腦腳之間，由GABA 能神經元組成，大鼠的SNr約有26 300個神經元［6］。GABA 能神經元為中等大小多角形，分支不多，有3—5條樹突干，覆蓋著稀疏的樹突棘；此外還有覆蓋區(qū)域少的GABA 能神經元，其樹突細，可能是中間神經元。GABA 能神經元頻率為（11.4＋0.8）Hz［7］，動作電位時程短（＜1ms），后超極化電位呈兩相，膜電位超極化時沒有內向性或外向性整流。

大量紋狀體神經纖維投射到SNr，占SNr神經傳入的絕大部分；一個紋狀體投射神經元同時又支配著多個SNr神經元，因此SNr神經元的神經傳入呈高度匯聚狀態(tài)。紋狀體的神經末梢主要與SNr神經元的樹突干形成對稱性突觸，以GABA 作為神經遞質。直徑一般大于1μm 的GPe神經末梢與SNr神經元的胞體（59%）和近端樹突（37%）形成對稱性突觸，且GPe神經末梢一條軸突與多個SNr神經元的胞體和近端樹突形成突觸聯(lián)系，并以GABA 作為神經遞質，如此構成蕊筐樣的支配關系。SNr主要的興奮性傳入來自于STN 的傳入神經支配，STN 神經末梢與SNr神經元形成非對稱性突觸，以Glu作為神經遞質［8］。SNr除發(fā)出GABA 能纖維投射至丘腦（腹前核、腹外側核）外，還發(fā)出GABA 能纖維至上丘。SNr的GABA 受體主要是GABAA受體（主要由α1和β2亞基組成）。SNr的Glu受體除了有AMPAR 和NMDAR 之外，王智明等還發(fā)現(xiàn)mGluR1α亞型在黑質網狀部分布較多。

3 GPi／SNr與運動調控

GPi／SNr的GABA 能神經元投射直接調控著丘腦和腦干運動核團的功能，因而GPi／SNr內GABA 能神經元活動的變化將引起基底神經節(jié)的最終傳出信息的改變。Nambu等［9］發(fā)現(xiàn)來自大腦皮層的運動信息，分別經超直接通路、直接通路和間接通路先后到達GPi／SNr（在三條通路上的傳遞時間分別為7.8ms、20.9ms和29.9ms），信息到達GPi／SNr后可引發(fā)上述兩核團神經元電活動出現(xiàn)一個“增強—抑制—增強”的動態(tài)變化過程。GPi／SNr通過抑制性GABA能神經纖維與丘腦連接，經丘腦中繼又返回大腦皮層（丘腦與皮層間經Glu能神經纖維連接），因此，GPi／SNr神經元電活動“增強—抑制—增強”的動態(tài)變化過程可引發(fā)大腦皮層神經元電活動相應出現(xiàn)一個“抑制—增強—抑制”的動態(tài)變化。抑制階段，運動信息在基底神經節(jié)內的傳遞由超直接通路完成，STN 神經元被激活，并與GPi／SNr之間有著廣泛的纖維投射，所以經丘腦中繼后，可以引起大腦皮層廣泛區(qū)域神經元電活動的抑制，這在一定程度上降低背景“噪音”和抑制不必要的動作產生；增強階段，運動信息在基底神經節(jié)內的傳遞由“直接”通路完成，此通路中紋狀體與GPi／SNr之間纖維投射相對較少，因此經丘腦中繼到達皮層后，僅“運動計劃”所在腦區(qū)被釋放，神經元電活動增強，運動計劃被執(zhí)行；再抑制階段，運動信息在基底神經節(jié)內的傳遞由“間接”通路完成，STN 神經元再次被激活，“運動計劃”所在腦區(qū)重新被抑制，運動計劃終止。通過此模型，可以精確地實現(xiàn)運動的發(fā)起和停止［10］。

正常情況下，直接和間接通路相對平衡的“興奮—抑制”信息通過GPi／SNr傳遞到丘腦，最終傳回大腦皮層，這些信息包括一個運動方案的執(zhí)行與否、運動方案的執(zhí)行部位和方向等具體參數(shù)?？梢?，GPi／SNr在人體運動動作的執(zhí)行與控制過程中具有重要的作用，其活動的激活與“運動計劃”的選擇或終止有關。

3.1 GPi與運動調控

研究發(fā)現(xiàn)，損毀帕金森病大鼠的GPi感覺運動區(qū)（腹側），其運動障礙癥狀減輕；而損毀GPi的外側，其認知障礙癥狀減輕。這說明GPi與運動相關的神經元位于GPi的腹側［11］。大多數(shù)GPi神經元改變其放電晚于運動皮層神經元，且比肌肉活動的開始晚80—100 ms［12］。有研究表明，PD 動物的GPi神經元放電頻率較正常動物增加20%—50%，其爆發(fā)式的放電類型顯著增加。為此，人們設計了通過腦深部電刺激GPi治療帕金森病的手術方法，發(fā)現(xiàn)可以緩解運動癥狀和左旋多巴胺引起的異動癥。在繼續(xù)給予左旋多巴胺的情況下，刺激腹側GPi能使異動癥和僵直得到改善，但運動不能癥狀卻惡化；而若停止服用左旋多巴胺，刺激背側GPi可以緩解運動不能和減輕異動癥。這表明GPi的運動調控功能具有差異性［13］。但后來人們發(fā)現(xiàn)，腦深部電刺激GPi會有明顯的副作用，而且由于GPi相對較大，深部電極位置的差異會導致療效變化。于是又出現(xiàn)了腦深部電刺激STN 治療PD 的方法，這一方法比刺激GPi的療效更好［14］。

3.2 SNr與運動調控

研究發(fā)現(xiàn)，帕金森大鼠中SNr的GABA 能神經元自發(fā)性放電頻率顯著增高，其中呈簇狀放電的神經元比例顯著增加；帕金森病大鼠通過損毀患側STN 后，SNr神經元的自發(fā)放電頻率恢復正常，簇狀放電減少，阿撲嗎啡引起的旋轉行為明顯受到抑制［15］。癲癇模型大鼠發(fā)作一天后，局部SNr簇狀放電的神經元比例增加，放電頻率增高；給予癲癇模型大鼠抗癲癇藥物后，可使興奮的SNr神經元恢復正常狀態(tài)；提示SNr及其相關基底神經節(jié)運動環(huán)路對癲癇和帕金森病的發(fā)作起著重要的門控作用。通過直接抑制SNr興奮性，或者減少STN 對SNr的興奮性傳入來間接抑制SNr的興奮性，都可以提高癲癇發(fā)作的閾值［16］。近年來已將SNr和直接興奮SNr的STN 作為臨床治療癲癇和帕金森病的靶核團，用高頻刺激丘腦底核將誘導Glu能神經元興奮性輸出的降低，從而導致SNr神經元的失活，SNr抑制驅動的降低導致了VL 的去抑制，最終導致運動皮層系統(tǒng)的激活［17］。另有研究表明，黑質網狀部波頻過度降低和異常波的出現(xiàn)與異動癥的發(fā)生密切相關，可以作為評定大鼠異動癥的一項指標［18］。黑質網狀部有調節(jié)姿勢和運動的功能，自主運動或跑臺運動中SNr的電活動增加起主導作用，約80%的SNr神經元放電增加與大肌肉群的身體運動同步［19］，黑質網狀部在運動功能障礙性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。

4 GPi／SNr與帕金森病

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統(tǒng)退行性疾病，因最早描述該病的是一位名叫詹姆·帕金森的英國醫(yī)生而得名。該病主要源于中腦黑質致密部多巴胺神經元退行性病變導致的多巴胺與乙酰膽堿平衡失調。主要的臨床特征包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等，還可出現(xiàn)認知功能下降、情緒障礙等非運動癥狀。目前，PD 的發(fā)病機制尚未完全闡明，其治療存在諸多困難。

通常情況下，激活直接通路可易化運動功能，激活間接通路可抑制運動功能，正常時兩者功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)，制約這種平衡的是“黑質致密部—新紋狀體DA 系統(tǒng)”。自黑質致密部的DA 神經元發(fā)出纖維到新紋狀體，釋放DA，與新紋狀體兩種受體結合，一種是作用到新紋狀體的D1受體上，可激活直接環(huán)路，產生易化運動的效應；另一種是作用到新紋狀體的D2受體上，對間接環(huán)路起抑制作用，也同樣產生易化運動的效應［2］。帕金森病患者黑質致密部多巴胺神經元退行性病變甚至壞死，使得“黑質致密部—新紋狀體DA 系統(tǒng)”對運動的易化作用逐步喪失，“STN－GPi／SNr”活動過強，影響了運動方案的正常選擇或終止，從而產生了帕金森病的一系列癥狀。

近年來，STN 深部腦刺激治療帕金森病取得了良好效果。通過一個適宜幅度和頻率的刺激信號對STN 進行一定時間的刺激，可以更有效改善帕金森病人的震顫、運動失能等癥狀；但目前對STN高頻刺激（STN－High frequency stimulation，STN－HFS）治療帕金森病的機制尚無定論。很多學者認為STN－HFS通過抑制STN 神經元的活動來發(fā)揮作用，經STN 釋放的Glu少了，因此GPi／SNr被抑制。但是，F(xiàn)rancois Windels［20］的研究表明，STN－HFS會引起SNr的Glu和GABA 同時升高。Zhang等人用丘腦底核電刺激技術研究SNr胞外Glu和GABA 濃度的變化，也發(fā)現(xiàn)刺激丘腦底核引起SNr胞外Glu和GABA 濃度均升高［21］，但GABA 濃度升高更顯著。Cl＇ementine Bosch等人用膜片鉗技術研究高頻刺激丘腦底核治療帕金森病的機制，他們通過觀察SNr核團的突觸后電流變化，發(fā)現(xiàn)STN－HFS使PD 病理狀態(tài)下高度興奮的STN－SNr突觸活動得以恢復正常。STNHFS通過在SNr重建了一種“興奮—抑制”活動的平衡，從而達到治療的目的［22］。

5 小結

綜上所述，GPi和SNr在基底神經節(jié)中的作用可歸納為：GPi／SNr興奮時，運動終止或暫停；GPi／SNr抑制時，運動方案進行。GPi／SNr的興奮對于運動方案的選擇（或運動的調節(jié)）具有重要的意義。帕金森病使間接通路中“STN－GPi／SNr”活動過強，影響了運動方案的正常選擇或終止，進而導致了一系列癥狀的產生；通過一定的治療手段（如STN－HFS）重建GPi／SNr的“興奮—抑制”活動的平衡狀態(tài)，可以達到治療帕金森病的目的。

GPi和SNr作為基底神經節(jié)的兩個輸出核團，具有相似的神經纖維聯(lián)系，同時又分別有不同的傳入纖維和投射核團。這提示我們，二者在整合直接通路和間接通路的信息并向下游核團傳遞的過程中，似乎承擔著相似又有區(qū)別的任務。GPi、SNr在整合基底神經節(jié)直接和間接通路的信息中的作用有什么差異？這可能是我們研究基底神經節(jié)功能的又一個突破點。

［1］Nambu A.Seven problems on the basal ganglia［J］.Neurobiology，2008，18（6）：595－604.

［2］李國彰.神經生理學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：282.

［3］王景.帕金森病大鼠蒼白球神經元放電模式的分析［D］.西安：第四軍醫(yī)大學，2008.

［4］Nambu A.Globulus pallidus internal segment［J］.Progress in Brain Research，2007，160：135－150.

［5］Blandimi F，Nappi G，Tassorelli C，et al.Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson’s disease［J］.Progress in Neurobiology，2000，62（1）：63－88.

［6］Smith Y，Bevan M D，Shink E，et al.Microcircuitry of the direct and indirect pathways of the basal ganglia［J］.Neuroscience，1998，86（2）：353－387.

［7］崔建華，劉斌，戴振東，等.大鼠尾殼核對同側黑質網狀部神經元電活動的影響［J］.生物醫(yī)學工程研究，2011，30（3）：133－137.

［8］張貝.黑質區(qū)微注射魚藤酮對大鼠紋狀體和丘腦腹外側核神經元電活動的影響［D］.上海：華東師范大學，2007.

［9］Nambu A，Takada M，lnase M，et al.Dual somatotopical representations in the primate subthalamic nucleus：evidence for ordered but reversed body－map transformations from the primary motor cortex and the supplementary motor area［J］.J Neurosci，1996，16（8）：2671－2683.

［10］Belujon P，Grace A A.Reorganization of Striatal Inhibitory Microcircuits Leads to Pathological Synchrony in the Basal Ganglia［J］.Neuron，2011，71（5）：766－768.

［11］Smith Y，Wichmann T.Functional Anatomy and Physiology of the Basal Ganglia：Motor Functions［C］／／Tarsy D.Current Clinical Neurology：Deep Brain Stimulation in Neurological and Psychiatric Disorders.Totowa：Humana Press，2008：3－32.

［12］Hoover J E，Strick P L.The Organization of Cerebel－lar and Basal Ganglia Outputs to Primary Motor Cortex as Revealed by Retrograde Transneuronal Trans－port of Herpes Simplex Virus Type 1［J］.The Journal of Neuroscience，1999，19（4）：1446－1463.

［13］王廣鵬，徐海燕，何德福，等.蒼白球功能變化與帕金森癥［J］.中國病理生理雜志，2010，26（2）：396－400.

［14］Benabid A L，Benazzous A，Pollak P.Mechanisms of deep brain stimulation［J］.Movement Disorders，2002，17（3）：S73－S74.

［15］Bolam J P，Hanley J J，Booth P A C，et al.Synaptic organisation of the basal ganglia［J］.J.Anat，2000，196：527－542.

［16］Henderson J M，Stank D，Tomas D，et al.Postural changes after lesions of the substantia nigra pars reticulata in hemiparkinsonian monkeys［J］.Behav Brain Rca，2005，160（2）：267－276.

［17］Benazzouz A，Gao D M，Ni Z G，et al.Effect of highfrequency stimulation of the subthalamic nucleus on the neuronal activities of the substantia nigra pars reticulata and ventrolateral nucleus of the thalamus in the rat［J］.Neuroscience，2000，99（2）：289－295.

［18］徐巖，張婷，曹學兵.左旋多巴誘發(fā)異動癥大鼠模型黑質網狀部電活動的研究［J］.腦與神經疾病雜志，2008，16（6）：663－665.

［19］Gulley J M，Kosobud A，Rebec G V.Behavior－related modulation of substantia nigra pars reticulata neurons in rats performing a conditioned reinforcement task［J］.Neuroscience，2002，111（2）：337－349.

［20］Windels F，Bruet N，Poupard A，et al.Influence of the Frequency Parameter on Extracellular Glutamate andγ－Aminobutyric Acid in Substantia Nigra and Globus Pallidus During Electrical Stimulation of Subthalamic Nucleus in Rats［J］.Journal of Neuroscience Research，2003，72（2）：259－267.

［21］Zhang B，Chu J S，Zhang J G，et al.Change of Extracellular Glutamate and Gamma－Aminobutyric Acid in Substantia Nigra and Globus Pallidus during Electrical Stimulation of Subthalamic Nucleus in Epileptic Rats［J］.Stereotact Funct Neurosurg，2008，86（4）：208－215.

［22］Bosch C，Degos B，Deniau J M，et al.Subthalamic nucleus high－frequency stimulation generates a concomitant synaptic excitation－inhibition in substantia nigra pars reticulate［J］.J Physiol，2011，589（17）：4189－4207.