張艷叢，邢 潔（天津市海河醫(yī)院天津市呼吸病研究所，天津 300350）

1965年利福平開(kāi)始將利福霉素應(yīng)用于臨床，其主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及肝損害，引起免疫性溶血性貧血較罕見(jiàn)。1985年王永才首次報(bào)道口服利福平誘發(fā)溶血性貧血1例[1]。2003年呂群首次報(bào)道1例利福噴丁引起的溶血反應(yīng)[2]。隨著利福霉素在結(jié)核病和一些難治性感染上的應(yīng)用，對(duì)其所引起的藥物性溶血應(yīng)引起臨床關(guān)注。

1 臨床資料

本文使用CHKI期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以利福平、利福噴丁、利福布汀、溶血，共檢索到25例利福霉素導(dǎo)致的溶血性貧血病例，其中4例由利福噴丁引起，其余均由利福平導(dǎo)致溶血性貧血的病例。對(duì)其年齡、性別、過(guò)敏史、原患疾病、用藥情況及急性溶血發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布：25例中，男14例，死亡1例。女11例，死亡2例。年齡最小7個(gè)月，最大78歲。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 利福霉素致急性溶血的年齡與性別分布（例）

2.2 時(shí)間分布：以前未曾使用過(guò)該類藥物為首次用藥，停藥后再次使用同一藥物或同一類藥為再次用藥。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 利福霉素首次和再次用藥致急性溶血時(shí)間分布（例）

2.3 給藥劑量、途徑和合用情況：分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的利福霉素日劑量，見(jiàn)表3。25例中只有1例是外用途徑給藥，其余均為口服給藥。單用利福霉素類只有2例，其余均為聯(lián)合用藥，多為INH、EMB、PZA，此外還有鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星等。利福霉素致急性溶血日劑量結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 利福霉素致急性溶血日劑量分布（例）

2.4 原患疾病與過(guò)敏史：所患疾病多數(shù)診斷為結(jié)核，少數(shù)診斷為急性中毒性菌痢、皮膚癤腫等。25例中只有1例既往有藥物過(guò)敏史，其余否認(rèn)藥物過(guò)敏史或不詳。

2.5 急性溶血的臨床表現(xiàn)、特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸：25例患者中有5例在首次服用利福霉素就出現(xiàn)流感樣頭痛頭昏、自覺(jué)不適、發(fā)冷及胃腸道反應(yīng)等前驅(qū)癥狀。繼之出現(xiàn)乏力、腰部酸痛、淡紅色尿或醬油樣尿。使用后當(dāng)天出現(xiàn)血尿12例，其中5例于輸液后2～4 h出現(xiàn)血尿。查體：患者面色蒼白，呈輕中重度貧血貌，皮膚、鞏膜伴或不伴有黃染。實(shí)驗(yàn)檢查血紅蛋白低，尿潛血(+++)～（++++），尿蛋白（+）～（++++），血總膽紅素和游離膽紅素升高。同時(shí)在25例病例中伴發(fā)急性腎損害9例，肝損害7例，肝腎同時(shí)受累6例，血小板減少5例，脾大1例。處理：立即停用利福霉素，給予糖皮質(zhì)激素、堿化尿液、血液透析、輸注洗滌紅細(xì)胞等。轉(zhuǎn)歸：最短的在2～3 d后恢復(fù)，長(zhǎng)的需要2～4周，有的甚至更長(zhǎng)。4例治療無(wú)效死亡。

2.6 急性溶血死亡情況：4例死亡病例中，其中1例男，32歲，肺結(jié)核，以抗結(jié)核板式藥物隔日服藥治療，于第6次服藥1 h后有嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)，隨后高熱、面色蒼白和黃疸。停用抗結(jié)核藥物，堿化尿液、輸洗滌紅細(xì)胞、激素及對(duì)癥處理，8 h后終因溶血反應(yīng)較重而死亡。另外1例患者女，46歲，骨結(jié)核，利福平450 mg/d，頓服。服用1年，停藥3個(gè)月后因不適再次服用，空腹服用利福平2粒（300 mg），2 h后出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、神志恍惚，同時(shí)發(fā)現(xiàn)醬油色尿50 ml。給予少量輸新鮮血、白蛋白、激素、利尿合劑、腹膜透析等搶救無(wú)效死亡。第3例患者女，48歲，診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，既往曾服用過(guò)利福平，劑量不詳，此次入院給予利福噴丁0.45 g，2次/周，口服，第3次給藥后，患者于當(dāng)日下午突然出現(xiàn)惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛，次日，仍有惡心、嘔吐。堿化尿液，抗炎，血液透析，幾天后死亡。另有1例為7個(gè)月小兒，以中毒性菌痢收入院，入院口服利福平50 mg，2次/d，次日，發(fā)現(xiàn)患兒面色蒼白，尿呈醬油色。即停用利福平，給激素、堿性液、輸血治療，終因病情危重，搶救無(wú)效死亡。

3 討論

3.1 利福霉素導(dǎo)致溶血反應(yīng)臨床特點(diǎn)：在25例利福霉素致藥物性免疫性溶血性貧血的病例中，除1例有藥物過(guò)敏史，其余否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史、否認(rèn)蠶豆病史、否認(rèn)家族遺傳病史。其中有5例在首次服用利福霉素就出現(xiàn)流感樣綜合征。血紅蛋白低于正常值。表1示利福霉素引起免疫性溶血性貧血的患者中從年齡上看，女性以≥60歲為主，男性則偏向年輕化。從溶血出現(xiàn)的時(shí)間看，停藥后再次使用利福霉素出現(xiàn)溶血的時(shí)間較早，多在用藥數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)癥狀，與利福平的藥物半衰期接近；而首次使用一般出現(xiàn)較晚，多在12 h以后。25例患者均使用常規(guī)劑量的利福霉素，且不同藥物日劑量均可出現(xiàn)溶血，表明溶血與藥物劑量無(wú)關(guān)，可能與既往不規(guī)律使用利福霉素有關(guān)。利福霉素致藥物性免疫性溶血性貧血嚴(yán)重者可累及急性肝腎損害以及血小板減少等多臟器損害[3-4]。

3.2 利福霉素導(dǎo)致溶血反應(yīng)機(jī)制：多項(xiàng)研究表明，利福霉素引起的溶血性貧血屬于免疫復(fù)合物型。利福平致溶血性貧血可能是通過(guò)刺激自身抗體或藥物依賴性抗體引起致急性溶血。由于此種免疫復(fù)合物很容易從紅細(xì)胞膜上分離，再吸附于其他紅細(xì)胞上，故少量藥物也可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞，這可以解釋溶血程度與藥物劑量無(wú)關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)利福平可以誘導(dǎo)紅細(xì)胞衰亡或紅細(xì)胞自殺性死亡，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+引起細(xì)胞收縮，同時(shí)刺激神經(jīng)酰胺生成，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸翻轉(zhuǎn)到外側(cè)，巨噬細(xì)胞表面具有識(shí)別磷脂酰絲氨酸的受體識(shí)別進(jìn)入衰亡程序的紅細(xì)胞，然后吞噬并降解紅細(xì)胞，從而導(dǎo)致溶血。

3.3 防治措施：抗生素致藥物溶血性貧血中以利福平最多見(jiàn)。對(duì)于服用利福平有過(guò)敏史及有不適癥狀者，尤其是在服藥期間出現(xiàn)流感樣癥狀的患者應(yīng)格外關(guān)注，在服藥期間，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)及腎功能的變化，注意將利福平腎臟排出桔紅色尿與腎功能衰竭醬油色尿加以區(qū)別，而且最好不要再使用利福噴丁。此外必須遵循規(guī)則用藥，謹(jǐn)防利福霉素不規(guī)律用藥引起的溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 王永才,周曹華,宗淑云.口服利福平誘發(fā)溶血性貧血1例報(bào)告[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1985,5(11):497.

[2] 呂 群.利福平及利福噴汀致溶血性貧血1例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2003,26(4):243.

[3] 唐國(guó)建,蒲德利,王黔宇.抗結(jié)核板式藥致急性溶血1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床肺科雜志,2007,12(4):416.

[4] 王 寧,劉穎慧.利福平誘導(dǎo)利福噴丁致溶血尿毒癥綜合征1例[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(12):114.