韓衛(wèi)華

妊娠期高血壓疾病是女性妊娠狀態(tài)下原因不明、特發(fā)、常見且嚴(yán)重影響母兒安全的疾病，尤其是早發(fā)型子癇前期有發(fā)病早、并發(fā)癥多、預(yù)后差，妊娠結(jié)局不良等特征。近年來，多項研究表明其發(fā)病機(jī)制與妊娠狀態(tài)下血管內(nèi)皮損傷等因素引起機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，血栓形成和血管收縮有關(guān)。血漿蛋白Z(Protein Z，PZ)是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一種抗凝血因子，它在凝血過程中發(fā)揮凝血與纖溶雙項調(diào)節(jié)作用，其含量在血栓形成過程中有明顯改變。超敏C-反應(yīng)蛋白(serum high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是機(jī)體非特異性免疫部分，是補(bǔ)體內(nèi)激活劑，可啟動凝血過程，造成血管損傷。D-二聚體(D-dimer，D-D)是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，可反映繼發(fā)性纖溶性的強(qiáng)度。本文從凝血方面入手，通過研究正常非妊娠育齡女性、正常晚期妊娠及早發(fā)型子癇前期女性體內(nèi)血漿中PZ、hs-CRP及D-D的含量變化，探討其與早發(fā)型子癇前期的相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2010年10月至2012年1月在邯鄲市中心醫(yī)院產(chǎn)科住院的早發(fā)型子癇前期患者(孕周28～34周)80例(早發(fā)子癇前期組)，同時，隨機(jī)選取門診規(guī)律產(chǎn)檢、孕周相同的正常晚期妊娠女性80例(正常孕晚期組)及我院體檢正常非孕期女性40例(非孕組)，研究對象均為初產(chǎn)婦，排除既往有糖尿病、甲狀腺疾病、原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、免疫治療、輸血治療、血液疾病以及其他急性感染性并發(fā)癥。早發(fā)子癇前期組中輕度子癇前期35例，重度子癇前期45例;年齡19～38歲，平均年齡(27±5)歲;正常孕晚期組孕婦孕28～32周20例，孕32～34周60例;年齡21～36歲，平均年齡(27±3)歲，非孕組年齡23～35歲，平均年齡(26±5)歲，3組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn) 以樂杰主編的第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》為依據(jù)［1］。以孕34周為界區(qū)分早發(fā)型與晚發(fā)型，因考慮孕28周以下新生兒系無生機(jī)兒，且在我院處理治療過程中發(fā)現(xiàn)孕34周以后子癇前期母嬰預(yù)后明顯改善，故本文最終選擇孕28～34周患者為研究對象。

1．3 研究方法 所有標(biāo)本采樣均為清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈取血。以上標(biāo)本嚴(yán)重溶血或是脂血均不能測定。所有處理措施均在告知患者及其家屬前提下進(jìn)行。采用ELISA定量測定PZ水平;免疫比濁法測定血清hs-CRP及D-D水平;采用凝固法測定凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血酶原時間(activated partialprothrombin time，APTT);具體操作按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1．4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，各指標(biāo)之間采用多元線性回歸分析比較差異及相關(guān)性，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 妊娠結(jié)局及并發(fā)癥情況 非孕組為我院健康體檢中篩選出的健康女性，無特殊處置。早發(fā)子癇前期組中行剖宮產(chǎn)終止妊娠71例，經(jīng)引產(chǎn)陰道分娩9例，剖宮產(chǎn)率88．75%，平均分娩孕周(33．8±1．5)周，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥33例，其中腎、肝功能損傷16例，HELLP綜合征6例，子癇2例，胎盤早剝5例，胎死宮內(nèi)7例，視網(wǎng)膜脫離1例，心功能衰竭7例，產(chǎn)后出血5例，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療2例，死亡1例;正常孕晚期組中經(jīng)陰道分娩58例，行剖宮產(chǎn)22例，剖宮產(chǎn)率27．50%，平均分娩孕周(39．3±0．8)周，產(chǎn)后出血2例，產(chǎn)后尿潴留1例，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

2．2 各因子含量變化分析

2．2．1 正常孕晚期組患者PZ、D-D及hs-CRP平均水平均高于非孕組(P＜0．05);而PT及APTT水平與非孕組相比縮短(P＜0．05)，早發(fā)子癇前期組患者PZ含量低于正常孕晚期組而血清D-D、hs-CRP含量與后者相比升高(P ＜0．05);2組 PT、APTT相比無明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。見表1。

表13組檢測指標(biāo)比較±s

表13組檢測指標(biāo)比較±s

注:與非孕組比較，*P ＜0．05;與正常孕晚期組比較，#P ＜0．05

指標(biāo) 非孕組(n=40) 正常孕晚期組(n=80) 早發(fā)子癇前期組(n=80)PZ(mg/L) 2．0 ±0．5 2．2 ±0．5* 1．4 ±0．4#D-D(ng/L) 0．16 ±0．12 0．60 ±0．57* 0．77 ±0．76#PT(s) 10．4 ± 0．5 9．6 ± 0．8 9．0 ± 0．9 APTT(s) 30．0 ± 2．2 28．0 ± 2．5 27．9 ±2．3 hs-CRP(mg/L) 1．2 ±1．0 3．0 ±1．4* 12．6 ±3．2*

2．2．2 重度早發(fā)型子癇前期患者與輕度早發(fā)型子癇前期患者相比血漿中PZ、D-D及hs-CRP含量明顯升高(P ＜0．05)。見表2。

表2 早發(fā)型子癇前期輕、重度患者血漿PZ、D-D、hs-CRP含量變化±s

表2 早發(fā)型子癇前期輕、重度患者血漿PZ、D-D、hs-CRP含量變化±s

注:與早發(fā)型子癇前期輕度比較，*P＜0．05

指標(biāo) 早發(fā)型子癇前期輕度(n=35)早發(fā)型子癇前期重度(n=45)PZ(mg/L) 1．62 ±0．16 1．41 ±0．46*D-D(ng/L) 1．61 ±0．53 0．80 ±0．69*hs-CRP(mg/L) 6．1 ±3．27 14．1 ±2．65*

2．2．3 采用多元線性回歸分析，PZ(X1)、D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量變化在早發(fā)型子癇前期(Y)呈線性回歸關(guān)系，其線性回歸方程為 Y=11．087+11．451X1 －8．477X2 －12．556X3，其中PZ(X1)含量與D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量呈負(fù)相關(guān)，D-D(X2)與hs-CRP(X3)含量呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表 3。

表3 血漿PZ、D-D、hs-CRP含量回歸分析結(jié)果

3 討論

圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)對于早發(fā)型子癇前期的認(rèn)識可追溯到20多年前，當(dāng)時人們開始注意妊娠中期的子癇前期病情重、并發(fā)癥多、圍生期結(jié)局差且再次妊娠的再發(fā)風(fēng)險高，若盡早終止妊娠因胎肺不成熟導(dǎo)致圍產(chǎn)兒預(yù)后不良，延長孕周可能導(dǎo)致孕產(chǎn)婦多器官不可逆損害增加孕產(chǎn)婦死亡率及胎死宮內(nèi)的發(fā)生，因此雖經(jīng)多年的摸索和感悟，現(xiàn)仍困惑于臨床，是各級產(chǎn)科醫(yī)生面臨的重點與難點之一。

錢衛(wèi)等［2］以重度子癇前期為研究對象，總結(jié)、對比了早發(fā)型與晚發(fā)型重度子癇前期患者臨床表現(xiàn)與母嬰結(jié)局，結(jié)果顯示前者均明顯差于后者。本研究對早發(fā)型子癇前期的不良妊娠結(jié)局進(jìn)行了歸納總結(jié)，證實早發(fā)型子癇前期患者的嚴(yán)重并發(fā)癥及母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高。由于本研究例數(shù)及時間有限，未行早發(fā)型及晚發(fā)型之間的對比分析，但仍可看出早發(fā)型子癇前期的危害之大。所以對其發(fā)病機(jī)制，預(yù)防、診療的研究探討就更為迫切和必要。

目前認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙可能是引發(fā)該病一系列病理變化的基礎(chǔ)之一。血管內(nèi)皮受損、管壁炎性反應(yīng)，機(jī)體凝血功能紊亂，血壓升高并伴發(fā)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。臨床上早發(fā)型子癇前期患者靶器官損害多呈現(xiàn)個體的不平行性和不一致性，采取單一的病理生理指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測是不可取的，因此我們應(yīng)對多項指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查，以提高對其預(yù)測和評估的能力，以便選擇適當(dāng)?shù)慕K止妊娠時機(jī)，防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

PZ是Prowse等［3］1977年首次從牛血漿中分離出一種新的維生素K依賴性糖蛋白，是由肝臟合成的一種血漿蛋白，屬于絲氨酸蛋白抑制物超家族成員，是近些年來發(fā)現(xiàn)的一種新型抗凝血輔助因子。在蛋白Z依賴的蛋白酶抑制物(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)抑制因子Ⅹa的抑制作用中，PZ作為ZPI的輔因子使ZPI對因子Ⅹa的抑制作用增強(qiáng)1 000倍以上［4］。血漿中PZ濃度的小范圍變化，就可產(chǎn)生較明顯的生理變化，在疾病過程中，檢測血漿中PZ的濃度有著實際的意義。

人們最初認(rèn)為，PZ的生理功能主要是發(fā)揮重要的促凝血功能，1995年Kemkes-Matthes等［5］的報道中證明了這一點，隨著研究的進(jìn)展，Yin等［6，7］的研究表明PZ的生理功能也發(fā)揮抗凝血作用。目前認(rèn)為PZ在凝血過程中發(fā)揮促凝與抗凝雙重調(diào)節(jié)作用，其含量在孕期也發(fā)生了相應(yīng)的變化。有研究表明，正常妊娠女性從早孕到分娩，血漿PZ水平逐漸升高，在分娩后6～8周降至正常未孕或早孕時的水平［8］。在本研究中，正常孕晚期女性較同齡育齡非孕女性相比PZ水平顯著升高，與文獻(xiàn)報道一致。說明妊娠期間血液較正常處于高凝狀態(tài)，這也是機(jī)體為防止產(chǎn)時及產(chǎn)后出血的一種保護(hù)性反應(yīng)。但這種保護(hù)機(jī)制同時也增加了血栓形成的風(fēng)險，在某種疾病狀態(tài)下容易造成凝血系統(tǒng)的紊亂從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

妊娠期高血壓疾病尤其是早發(fā)型子癇前期患者，往往存在血液流變學(xué)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和微循環(huán)的紊亂。鑒于PZ在凝血過程中發(fā)揮著促凝及抗凝的雙重作用，有關(guān)PZ與子癇前期之間關(guān)系的研究結(jié)果也存在沖突，Paidas等［9］的早期研究及Erez等［10］的近期研究均發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血漿PZ水平顯著性低于正常孕婦，而Brelelle等［11］研究則認(rèn)為子癇前期患者與正常妊娠者PZ無明顯差別。在本研究中，早發(fā)型子癇前期與相同孕周正常孕婦相比血漿PZ含量明顯降低(P＜0．05)，與Paidas等［9，10］的文獻(xiàn)報道一致，并且重度早發(fā)型子癇前期 PZ水平低于輕度早發(fā)型重度子癇前期(P＜0．05)。據(jù)此推測，血漿PZ含量越低，孕婦發(fā)生早發(fā)型子癇前期的可能性就越大，程度就越嚴(yán)重。這種低PZ水平可能是其凝血系統(tǒng)紊亂的一種表現(xiàn)，可能導(dǎo)致胎盤血供受阻，血管收縮，導(dǎo)致孕婦血壓升高，并導(dǎo)致了血栓形成的風(fēng)險較正常孕晚期女性顯著升高，這也為本研究提供了理論支持。

Hs-CRP是1930年由Tiller與Francis首先發(fā)現(xiàn)的在肺炎球菌細(xì)胞壁發(fā)生多糖反應(yīng)的一種急性時相蛋白，現(xiàn)如今被作為慢性炎癥敏感的重要標(biāo)志物［12］，近些年流行病學(xué)的研究證實，高血壓患者存在血管壁炎癥反應(yīng)，hs-CRP的水平對于預(yù)測和診斷高血壓的不良事件發(fā)生以及病情變化有一定意義。本研究發(fā)現(xiàn)重度早發(fā)子癇前期組hs-CRP的水平明顯高于輕度早發(fā)型子癇前期組，并且早發(fā)型子癇前期組的hs-CRP水平明顯高于正常孕晚期組(P＜0．05)，故推測早發(fā)型子癇前期疾病的發(fā)生及發(fā)展與hs-CRP水平密切相關(guān)，早發(fā)型子癇前期hs-CRP的水平越高，疾病的嚴(yán)重程度越重。

PT、APTT分別是檢測外源性及內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)，DD作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，其水平的高低反映繼發(fā)性纖溶活性的強(qiáng)度。本研究資料顯示:正常孕晚期組與非孕組相比PT、APTT縮短(P ＜0．05)，而在正常孕晚期組和早發(fā)子癇前期組均縮短，兩者差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);這表明單純監(jiān)測凝血指標(biāo)的PT及APTT對早發(fā)型子癇前期患者不靈敏;正常孕晚期組與非孕組相比D-D增加(P＜0．05)，且早發(fā)子癇前期組患者D-D高于正常孕晚期組(P＜0．05)。結(jié)果表明生理及病理妊娠狀態(tài)下PT及APTT均縮短，結(jié)合D-D的增高可以說明早發(fā)型子癇前期與正常孕婦相比，存在明顯的高凝狀態(tài)，適度的高凝狀態(tài)對產(chǎn)婦是有利的，可以降低產(chǎn)后出血的危險性，但是對于早發(fā)型子癇前期患者，高凝狀態(tài)持續(xù)發(fā)展，則很容易導(dǎo)致血栓的形成，引發(fā)母兒血栓性疾病，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本次研究結(jié)果顯示血清PZ、D-D及hs-CRP水平與早發(fā)型子癇前期疾病的發(fā)展程度相關(guān)，血清PZ水平與疾病發(fā)展程度呈正相關(guān)，D-D及hs-CRP水平與疾病發(fā)展程度呈負(fù)相關(guān)，血清PZ越低，D-D及hs-CRP越高，疾病越嚴(yán)重。因此，聯(lián)合檢測PZ、D-D及hs-CRP對早發(fā)型子癇前期的早期診斷、干預(yù)治療及病情監(jiān)測意義重大，還可以為低分子肝素、丹參、小劑量阿司匹林等抗凝治療提供可靠的實驗依據(jù)。

1 樂杰主編．婦產(chǎn)科學(xué)．第7版．北京:北京人民出版社，2007．97-98．

2 錢衛(wèi)，周倩，劉憬蘭，等．早發(fā)型與晚發(fā)型重度子癇前期的臨床表現(xiàn)及母嬰結(jié)局的對比分．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11:2461-2463．

3 Prowse CV，Esnouf MP．The Isolation of new warfarin-sensitive protein from bovine plasma．Biochem Soc Trans，1977，5:255-256．

4 Broze GJ．Proten Z-dependent regulation of coagulation．Blood，2002，99:2606-2608．

5 Kemkes-Matthes B，Matthes KJ，Protein Z．Deficiency:a new cause of bleeding tendency．Thromb Res，1995，79:49-55．

6 Yin ZE，Huang ZF，Cui J，et al．Proyhrombotie phenotype of protein Z deficiency．Proc Natl Acad Sci USA，2000，97:6734-6738．

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