米濤免 孫永馨

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053)

腦小血管病(small vessel disease，SVD)的解剖學定義是指所有累及顱內(nèi)小血管的疾病，包括小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈疾病，但目前臨床廣泛使用的狹義定義認為SVD是指腦小動脈及微動脈血管?。?］。英國一項以一般人群為基礎的前瞻性研究［2－3］顯示，65歲以上老年人中約2/3存在SVD。SVD中很大一部分表現(xiàn)為亞臨床病變，其引起的卒中常在急性期的臨床癥狀及近期預后較其他類型表現(xiàn)輕，所以容易被患者及醫(yī)務工作者忽視。但是越來越多的國內(nèi)外研究表明，SVD 是導致頭暈［4］、血管性認知障礙和癡呆［5］、老年抑郁癥［6］、步態(tài)異常［7］、帕金森樣癥狀［8－9］、排尿障礙［10］等的重要因素，可以嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此并不能完全將其視為良性過程。影像學檢查手段的發(fā)展為診斷SVD提供了重要依據(jù)，主要包括腔隙性腦梗死(lacunar infarct，LI)、腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces，EPVS)和微出血(cerebral microbleeds，CMBs)。本文就SVD的影像學及臨床表現(xiàn)進行系統(tǒng)地綜述，以加深臨床醫(yī)師對SVD及其危害的認識，并指導臨床診治及尋找未來研究方向。

1 SVD的影像學表現(xiàn)

圖1 腦小血管病影像學表現(xiàn)Fig.1 Imaging of small vessel disease

SVD通常具備以下四種影像學表現(xiàn)(圖1)，這些表現(xiàn)可同時存在亦可單獨存在，它們雖然不是SVD唯一特有表現(xiàn)，但高度提示SVD。

1.1 腔隙性腦梗死

腔隙性腦梗死包括急性腔隙性腦梗死(acute lacunar infarct)和腔隙(lacunes)。

1)急性腔隙性腦梗死:通常是指最大直徑不超過20 mm的圓形、橢圓形或管狀的梗死灶［13］，這一定義是通過對腦梗死晚期的病理研究得到的，然而Wardlaw等［14］及Bang等［15］通過影像學研究發(fā)現(xiàn)急性梗死灶可演變?yōu)榍幌痘蝾怶MLs信號甚至消失(圖2)，這就對急性腔梗的最大直徑提出了質(zhì)疑，并強調(diào)了病變時期的重要性。急性腔隙性腦梗死最多見于基底節(jié)、腦橋及丘腦，計算機斷層成像(computed tomography，CT)上表現(xiàn)為邊界清晰的低密度影，在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)T2 加權像(T2－weighted imaging，T2WI)、彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(fluid－attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)上呈高信號，T1 加權像(T1－weighted imaging，T1WI)上呈低信號。

圖2 急性梗死灶可變?yōu)榍幌痘蝾怶MLs信號甚至消失［14］Fig.2 Acute stage infarcts could turn to lacune or white matter lesions or disappear［14］

2)腔隙:指直徑為3～15 mm充滿腦脊液的腔［14］，通常被認為是陳舊性腦梗死。CT上表現(xiàn)為邊界清晰的低密度影，MRI T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，可呈圓形、橢圓形或裂隙狀，多見于基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊、丘腦及腦橋［1］。文獻［16－17］顯示急性腔隙性腦梗死演變?yōu)榍幌兜谋壤秊?8%～94%，大動脈粥樣硬化性疾病和栓塞引起的急性非腔隙性梗死灶也可演變?yōu)榍幌叮?8］，因此 Wuerfel等［19］提出只有存在多發(fā)腔隙或當其與中度以上WMLs共存時，才能認為腔隙是由SVD引起。

1.2 腦白質(zhì)病變

也稱腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)，是指腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘病變，常累及腦室旁、半卵圓中心及放射冠。在CT上表現(xiàn)為低密度影，在MRI上表現(xiàn)為邊界模糊的雙側(cè)基本對稱斑片狀或斑點狀甚至發(fā)生融合的病變，T1WI為等或低信號，T2WI、FLAIR序列為高信號。自Hachinski等［20］首次提出“腦白質(zhì)疏松”這一定義23年來，對WMLs的臨床和病理研究越來越多，目前公認 WMLs是由 SVD 造成［1］。Schmidt等［21］通過病理學研究發(fā)現(xiàn)老年人顱內(nèi)融合的WMLs能夠反應SVD的嚴重性，且WMLs的發(fā)展變化可以成為臨床上反應SVD預后的終點事件。

1.3 微出血

需要特殊的檢查如梯度回波序列才能發(fā)現(xiàn)，CMBs在梯度回波序列T2* 加權核磁共振(T2－weighted gradient－recalled echo，GRE－T2*)上表現(xiàn)為直徑為2～5 mm均勻一致的卵圓形低信號或信號缺失，病灶周邊無水腫［22］。CMBs主要發(fā)生在白質(zhì)、深部灰質(zhì)及幕下。Greenberg等［23］通過對老年人口調(diào)查發(fā)現(xiàn)CMBs發(fā)生率高達11%－23%，CMBs在SVD患者中更常見，且Kato等［24］研究顯示CMBs與WMLs嚴重性及LI數(shù)量正相關。

1.4 擴大的血管周圍間隙

又稱 V－R 間隙(virchow－robin spaces，VRS)，指小穿支動脈周圍充滿腦脊液的間隙，是蛛網(wǎng)膜下腔的延續(xù)［25］，通常小于1 mm×2 mm，多見于半卵圓中心、基底節(jié)及海馬區(qū)［26］。MRI T2WI上表現(xiàn)為沿穿支動脈走行分布的高信號影，與鏡像平面平行時呈線性，與鏡像平面垂直時則呈點狀［12］。MRI上EPVS需與LI鑒別，其在質(zhì)子密度加權像(proton density weighted images，PdWI)上表現(xiàn)為等腦脊液信號［27－28］。Doubal等［12］認為EPVS是SVD顱內(nèi)病變的另一種表現(xiàn)形式。Rouhl等［29］通過對165例 SVD患者 EPVS與缺血性腦損傷的相關性研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)EPVS與LI有相關性，而側(cè)腦室旁EPVS與WMLs有相關性。

2 SVD的多樣化臨床表現(xiàn)

SVD除可引起腔隙性卒中外，還可導致血管性認知障礙和癡呆、步態(tài)異常、頭暈、老年抑郁癥、帕金森樣癥狀、排尿障礙等多種非特異性癥狀，目前大多數(shù)臨床醫(yī)師對這些非特異性癥狀認識不足。

2.1 腔隙性卒中(lacunar stroke)

SVD是引起腔隙性卒中及顱內(nèi)出血的重要原因之一，Sudlow等［30］在一項國際協(xié)作研究中提出腔隙性卒中占所有卒中的20%，占缺血性卒中的25%。主要表現(xiàn)為各種腔隙綜合征，如純運動性偏癱、單純感覺障礙、構音障礙－手笨拙綜合征、共濟失調(diào)性輕偏癱等。盡管腔隙性卒中急性期很少導致死亡，但有一定的致殘率，且可以增加腔隙性卒中復發(fā)率［31］及認知障礙、癡呆的發(fā)病率。目前認為SVD引起腔隙性卒中的病理機制主要有兩種:一是由粥樣硬化性斑塊阻塞近端穿支動脈引起其供血范圍內(nèi)面積較大的梗死，癥狀常有進行性加重，且預后較差［32］;二是由遠端小穿支動脈廣泛脂質(zhì)透明樣變性和纖維素樣壞死引起面積較小的梗死［33－34］，往往與其他 SVD 表現(xiàn)(WMLs、腔隙)共存。

但是急性腔隙性卒中并不等于SVD，小部分(小于10%)大動脈狹窄也可以引起腔隙性卒中，其機制往往是載體動脈壓閉穿支動脈［35－37］。此外，栓塞也可導致急性腔隙性卒中，一系列單個隊列研究及meta分析結(jié)果顯示只有10%～15%的腔隙性卒中由栓塞引起［38－40］，Macdonald 等［41］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)注入頸內(nèi)動脈的栓子只有6%進入了穿支動脈。Del Bene等［32］認為栓塞引起的急性腔梗大多位于基底節(jié)區(qū)，其他部位的急性腔梗則多由小動脈本身病變引起。

2.2 血管性認知障礙和癡呆(vascular cognitive impairment and dementia)

以起病隱襲，進行性加重為特點［5］，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和信息處理速度降低［42－44］。Roman 等［5］2002年在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的文章提出SVD是最常見的引起血管性癡呆的原因。一項456例尸檢病理研究［3］顯示，75歲以上老年人中SVD患者癡呆的發(fā)病率為非SVD患者的3倍多。

LI、WMLs、CMBs、EPVS 均可導致認知功能障礙。Koga等［45］對350名平均年齡72.4歲的老年人研究發(fā)現(xiàn)LI的部位與認知障礙類型有關，LI的數(shù)量與認知障礙嚴重程度成正比，然而Nitkunan等［46］研究顯示若患者同時存在LI和WMLs，其LI數(shù)量卻與認知障礙嚴重程度無關。2005～2006年間的16項研究證明WMLs可導致認知障礙［47］，且可以作為認知障礙早期的預警信號［48－50］。然而，F(xiàn)risoni等［51］認為 WMLs與總體認知功能減退無關，只有當合并了其他特殊認知障礙如精神運動性遲滯、注意力不集中、執(zhí)行缺陷綜合征時，才能將WMLs作為癡呆的標志。Werring等［52］研究顯示CMBs也可引起認知功能障礙，并能增加癡呆的發(fā)病率［53］。Maclullich 等［54］對社區(qū)抽樣的97名65～70歲健康男性進行MRI研究，發(fā)現(xiàn)EPVS數(shù)量增加與認知功能，尤其是非文字推理和視空間能力下降相關。O'Sullivan等［55］認為SVD引起認知障礙的機制可能是因為其破壞了與記憶、信息處理速度及執(zhí)行功能相關的額葉－皮層下環(huán)路。

2.3 步態(tài)異常(gait disturbances)

正常步態(tài)有賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及骨骼肌肉系統(tǒng)的協(xié)調(diào)工作，三者間聯(lián)系纖維的破壞即可引起步態(tài)異常。臨床上，常用的正常步態(tài)參數(shù)有步寬(兩側(cè)足中心線之間的距離，正常大約5～10 cm)、跨步長(一側(cè)足跟到同側(cè)足跟邁步后的距離，正常大約100～160 cm)、步頻(每分數(shù)邁出的步數(shù)，正常:95～125步/min)和步行速度(單位時間內(nèi)行走的距離，為跨步長與步頻的乘積)，而異常步態(tài)即表現(xiàn)為步態(tài)參數(shù)的改變。

Verghese等［7］對488名70～99歲社區(qū)老年人步態(tài)異常流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)約35%SVD患者表現(xiàn)為步態(tài)異常。de Laat等［56］對431名 SVD患者進行 MRI與步態(tài)參數(shù)相關性研究，發(fā)現(xiàn)WMLs、LI、CMBs均與步態(tài)參數(shù)獨立相關。三者均可引起跨步長縮短，其中LI還可引起步頻減低，從而導致步行速度減慢，且WMLs體積和LI數(shù)量與步行速度減慢程度呈正比。此外，嚴重SVD患者還可表現(xiàn)為步寬增大。SVD患者步態(tài)異常還與皮層厚度有關，de Laat等［57］通過對415名50～85歲SVD患者步態(tài)異常與皮層厚度相關性研究發(fā)現(xiàn)，額葉腹外側(cè)、眶回、頂下小葉、扣帶區(qū)、視覺聯(lián)想?yún)^(qū)的皮層厚度與跨步長成正比，運動前區(qū)、運動輔助區(qū)、扣帶回的皮層厚度與步頻成正比，額葉腹外側(cè)、眶回、扣帶回前部尤其是頂葉前部及顳上回與步寬成反比。SVD引起步態(tài)異常的機制可能是因為其破壞了聯(lián)系控制步態(tài)的多個大腦區(qū)域間的白質(zhì)纖維束，進而破壞皮層與皮層、皮層與脊髓間的聯(lián)系［58］。

2.4 帕金森樣癥狀

包括輕度帕金森樣體征(mild parkinsonian signs，MPS)和血管性帕金森病(vascular parkinsonism，VP)。

1)MPS:包括行走遲緩，震顫，肌強直及姿勢步態(tài)異常。在一定程度上，可認為MPS是帕金森氏病的前驅(qū)期。SVD，尤其是 WMLs和 LI與 MPS密切相關［8－9，59］。研究［8－9］表明，WMLs 體積與 MPS 嚴重性呈正比，然而臨床中發(fā)現(xiàn)部分重度WMLs患者并不出現(xiàn)MPS，de Laat等［60］認為可能與 WMLs尤其是側(cè)腦室旁額葉WMLs內(nèi)白質(zhì)微結(jié)構完整性的破壞程度有關。Reitz等［9］對268名65～83歲社區(qū)人群進行SVD與MPS相關性研究，發(fā)現(xiàn)皮層下WMLs能夠增加靜止性震顫的發(fā)生率，而皮層下及側(cè)腦室旁WMLs可增加肌強直嚴重程度;LI能夠增加靜止性震顫和運動遲緩的發(fā)生率，且LI數(shù)量增加可加重靜止性震顫的嚴重性。鑒于額葉、頂葉小面積WMLs及丘腦LI即可使MPS發(fā)生率明顯增加，由此推斷，SVD通過破壞基底節(jié)－丘腦皮層回路而導致MPS的發(fā)生［61］。

2)VP:指由腦血管病引起的帕金森病，這一概念自提出以來一直備受爭議，直到CT、MRI應用到臨床證實血管性損傷尤其是腦深部LI和WMLs確實能表現(xiàn)為帕金森癥狀［62－63］。其臨床表現(xiàn)同 MPS。van Zagten等［59］認為 SVD為血管性帕金森病的重要病因，他們通過對103例CT上表現(xiàn)為腦深部LI、流域性腦梗死(大腦中動脈主干閉塞或兩個以上M2段閉塞所致腦梗死)或WMLs的患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，36%患者至少存在一種帕金森樣癥狀，10%患者有帕金森綜合征，并且LI者行走遲緩、肌強直及姿勢步態(tài)異常發(fā)生率高于流域性腦梗死，WMLs患者帕金森癥狀發(fā)生率較無WMLs患者高出兩倍之多。Reider－Groswasser等［64］對45例基底節(jié)LI患者研究發(fā)現(xiàn)38%有帕金森癥狀。血管性帕金森病的發(fā)生機制可能與 LI或WMLs破壞基底節(jié)－丘腦皮層回路有關［59］。

2.5 頭暈(dizziness)

頭暈為老年人的常見癥狀，以往認為若患者僅有頭暈而無其他神經(jīng)缺損癥狀，則很少將其與SVD聯(lián)系在一起。然而有研究［4］顯示，WMLs與頭暈密切相關，越來越多以頭暈為主訴的患者其行頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)WMLs［65］，且常存在其他血管病危險因素，如肥胖、高密度脂蛋白水平降低等。因此，當臨床上頭暈患者找不到其他可解釋的病因時，需考慮到SVD的可能。

2.6 老年抑郁癥(late-life depression，LLD)

LLD突出表現(xiàn)為精神運動性阻滯、注意力不集中及興趣缺失［35，66－67］。SVD 患者尤其是 WMLs 患者，可表現(xiàn)為抑郁［68－70］。Nebes 等［71］認為 LLD 僅與 WMLs體積有關，與LI無關，然而，Grool等［6］發(fā)現(xiàn)腦深部白質(zhì)走行區(qū)的LI、WMLs均能導致LLD。SVD導致LLD的機制尚不明確，目前認為可能有以下3種機制:①Alexopoulos等［72］提出“血管性抑郁假說”，認為 SVD通過破壞前額區(qū)的情感調(diào)節(jié)結(jié)構或其調(diào)節(jié)通路導致LLD。②Fu等［73］研究發(fā)現(xiàn)SVD患者左側(cè)額下回萎縮(與老年人情緒調(diào)節(jié)相關)可能參與了LLD的發(fā)生。③ van Uden等［74］認為SVD患者左側(cè)杏仁核體積縮小也可與LLD的發(fā)生有關，可能系杏仁核參與人類情緒調(diào)節(jié)過程。

2.7 排尿障礙(urinary dysfunction)

文獻報道SVD患者排尿障礙主要包括排尿肌反射亢進［10］(主要表現(xiàn)為夜間尿頻)和尿失禁［75］。Sakakibara等［10］通過對63例除外腦干梗死及大范圍半球梗死的患者WMLs與排尿障礙相關性研究分析，發(fā)現(xiàn)有WMLs患者、無WMLs患者中排尿肌反射亢進發(fā)生率分別為82%和9%，說明WMLs可能為膀胱去神經(jīng)支配的重要原因之一，并提出WMLs患者可能在其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前先出現(xiàn)排尿障礙。Tarvonen－Schroder等［75］發(fā)現(xiàn) WMLs尿失禁發(fā)生率也較無WMLs者高。

綜上所述，SVD在早期可無任何臨床癥狀，但隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)頭暈、老年抑郁癥、帕金森樣癥狀、步態(tài)異常、排尿障礙、血管性認知障礙或癡呆等，從其癥狀的多樣性和遠期致死率、功能損害來看，是一組具有重要臨床意義的顱內(nèi)病變。SVD臨床表現(xiàn)往往不典型，容易被漏診或誤診。如果能夠早期識別癥狀，早期實現(xiàn)病因?qū)W診斷則有助于對因治療、延緩疾病進展。

［1］Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges［J］.Lancet Neurol，2010，9(7):689－701.

［2］Neuropathology Group.Medical Research Council Cognitive F，Aging S.Pathological correlates of late－onset dementia in a multicentre，community－based population in England and Wales.Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study(MRC CFAS)［J］.Lancet，2001，357(9251):169－175.

［3］Savva G M，Wharton S B，Ince P G，et al.Age，neuropathology，and dementia［J］.N Engl J Med，2009，360(22):2302－2309.

［4］Chang C C，Chang W N，Huang C R，et al.The relationship between isolated dizziness/vertigo and the risk factors of ischemic stroke:a case control study［J］.Acta Neurol Taiwan，2011，20(2):101－106.

［5］Roman G C，Erkinjuntti T，Wallin A，et al.Subcortical ischaemic vascular dementia［J］.Lancet Neurol，2002，1(7):426－436.

［6］Grool A M，van der Graaf Y，Mali W P，et al.Location and progression of cerebral small－vessel disease and atrophy，and depressive symptom profiles:The Second Manifestations of ARTerial disease(SMART)－Medea study［J］.Psychol Med，2011:1－12.

［7］Verghese J，LeValley A，Hall C B，et al.Epidemiology of gait disorders in community－residing older adults［J］.J Am Geriatr Soc，2006，54(2):255－261.

［8］Louis E D，Brickman A M，DeCarli C，et al.Quantitative brain measurements in community－dwelling elderly persons with mild parkinsonian signs［J］.Arch Neurol，2008，65(12):1649－1654.

［9］Reitz C，Trenkwalder C，Kretzschmar K，et al.Relation of cerebral small－vessel disease and brain atrophy to mild Par－kinsonism in the elderly［J］.Mov Disord，2006，21(11):1914－1919.

［10］Sakakibara R，Hattori T，Uchiyama T，et al.Urinary function in elderly people with and without leukoaraiosis:relation to cognitive and gait function［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，67(5):658－660.

［11］Patel B，Markus H S.Magnetic resonance imaging in cerebral small vessel disease and its use as a surrogate disease marker［J］.Int J Stroke，2011，6(1):47－59.

［12］Doubal F N，MacLullich A M，F(xiàn)erguson K J，et al.Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease［J］.Stroke，2010，41(3):450－454.

［13］Donnan G A，Norrving B，Bamford J M，et al.Subcortical Infarction－Classification and Terminology［J］.Cerebrovasc Dis，1993，3(4):248－251.

［14］Wardlaw J M，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging［J］.Lancet Neurol，2013，12(5):483－497.

［15］Bang O Y，Joo S Y，Lee P H，et al.The course of patients with lacunar infarcts and a parent arterial lesion:similarities to large artery vs small artery disease［J］.Arch Neurol，2004，61(4):514－519.

［16］Potter G M，Doubal F N，Jackson C A，et al.Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction［J］.Stroke，2010，41(2):267－272.

［17］Moreau F，Patel S，Lauzon M L，et al.Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time，location，and MRI sequence［J］.Stroke，2012，43(7):1837－1842.

［18］Donnan G A，Bladin P F，Berkovic S F，et al.The stroke syndrome of striatocapsular infarction［J］.Brain，1991，114(Pt 1A):51－70.

［19］Wuerfel J，Haertle M，Waiczies H，et al.Perivascular spaces——MRI marker of inflammatory activity in the brain?［J］.Brain，2008，131(Pt 9):2332－2340.

［20］Hachinski V C，Potter P，Merskey H.Leuko－araiosis［J］.Arch Neurol，1987，44(1):21－23.

［21］Schmidt R，Scheltens P，Erkinjuntti T，et al.White matter lesion progression:a surrogate endpoint for trials in cerebral small－vessel disease［J］.Neurology，2004，63(1):139－144.

［22］Koennecke H C.Cerebral microbleeds on MRI:prevalence，associations，and potential clinical implications［J］.Neurology，2006，66(2):165－171.

［23］Greenberg S M，Vernooij M W，Cordonnier C，et al.Cerebral microbleeds:a guide to detection and interpretation［J］.Lancet Neurol，2009，8(2):165－174.

［24］Kato H，Izumiyama M，Izumiyama K，et al.Silent cerebral microbleeds on T2*－weighted MRI:correlation with stroke subtype，stroke recurrence，and leukoaraiosis［J］.Stroke，2002，33(6):1536－1540.

［25］Braffman B H，Zimmerman R A，Trojanowski J Q，et al.Brain MR:pathologic correlation with gross and histopathology.1.Lacunar infarction and Virchow－Robin spaces［J］.AJR Am J Roentgenol，1988，151(3):551－558.

［26］van Swieten J C，van den Hout J H，van Ketel B A，et al.Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the elderly.A morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces［J］.Brain，1991，114(Pt 2):761－774.

［27］Hirabuki N，F(xiàn)ujita N，F(xiàn)ujii K，et al.MR appearance of Virchow－Robin spaces along lenticulostriate arteries:spinecho and two－dimensional fast low－angle shot imaging［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1994，15(2):277－281.

［28］Pullicino P M，Miller L L，Alexandrov A V，et al.Infraputaminal‘lacunes’.Clinical and pathological correlations［J］.Stroke，1995，26(9):1598－1602.

［29］Rouhl R P，van Oostenbrugge R J，Knottnerus I L，et al.Virchow－Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity［J］.J Neurol，2008，255(5):692－696.

［30］Sudlow C L，Warlow C P.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types:results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration［J］.Stroke，1997，28(3):491－499.

［31］Jackson C，Sudlow C.Comparing risks of death and recurrent vascular events between lacunar and non－lacunar infarction［J］.Brain，2005，128(Pt 11):2507－2517.

［32］Del Bene A，Palumbo V，Lamassa M，et al.Progressive lacunar stroke:review of mechanisms，prognostic features，and putative treatments［J］.Int J Stroke，2012，7(4):321－329.

［33］Boiten J，Lodder J，Kessels F.Two clinically distinct lacunar infarct entities?［J］.A hypothesis.Stroke，1993，24(5):652－656.

［34］de Jong G，Kessels F，Lodder J.Two types of lacunar infarcts:further arguments from a study on prognosis［J］.Stroke，2002，33(8):2072－2076.

［35］Alexopoulos G S，Kiosses D N，Klimstra S，et al.Clinical presentation of the“depression－executive dysfunction syndrome”of late life［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2002，10(1):98－106.

［36］Wong K S，Gao S，Chan Y L，et al.Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis:a diffusion－weighted imaging and microemboli monitoring study［J］.Ann Neurol，2002，52(1):74－81.

［37］Khan A，Kasner S E，Lynn M J，et al.Risk factors and outcome of patients with symptomatic intracranial stenosis presenting with lacunar stroke［J］.Stroke，2012，43(5):1230－1233.

［38］Jackson C A，Hutchison A，Dennis M S，et al.Differing risk factor profiles of ischemic stroke subtypes:evidence for a distinct lacunar arteriopathy?［J］.Stroke，2010，41(4):624－629.

［39］Mead G E，Lewis S C，Wardlaw J M，et al.Severe ipsilateral carotid stenosis and middle cerebral artery disease in lacunar ischaemic stroke:innocent bystanders?［J］.J Neurol，2002，249(3):266－271.

［40］Potter G M，Doubal F N，Jackson C A，et al.Lack of association of white matter lesions with ipsilateral carotid artery stenosis［J］.Cerebrovasc Dis，2012，33(4):378－384.

［41］Macdonald R L，Kowalczuk A，Johns L.Emboli enter penetrating arteries of monkey brain in relation to their size［J］.Stroke，1995，26(7):1247－1250;discussion 1250－1241.

［42］O'Sullivan M，Morris R G，Markus H S.Brief cognitive assessment for patients with cerebral small vessel disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(8):1140－1145.

［43］Charlton R A，Morris R G，Nitkunan A，et al.The cognitive profiles of CADASIL and sporadic small vessel disease［J］.Neurology，2006，66(10):1523－1526.

［44］賈建平，韓閱.重視血管性認知障礙的神經(jīng)心理學研究［J］.中國腦血管病雜志，2010，7(2):57－59.

［45］Koga H，Takashima Y，Murakawa R，et al.Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosis as vascular cognitive impairment in community－dwelling elderly individuals［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18(1):32－37.

［46］Nitkunan A，Barrick T R，Charlton R A，et al.Multimodal MRI in cerebral small vessel disease:its relationship with cognition and sensitivity to change over time［J］.Stroke，2008，39(7):1999－2005.

［47］Pantoni L，Poggesi A，Inzitari D.The relation between white－matter lesions and cognition［J］.Curr Opin Neurol，2007，20(4):390－397.

［48］Jokinen H，Kalska H，Mantyla R，et al.White matter hyperintensities as a predictor of neuropsychological deficits post－stroke［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(9):1229－1233.

［49］Prins N D，van Dijk E J，den Heijer T，et al.Cerebral white matter lesions and the risk of dementia［J］.Arch Neurol，2004，61(10):1531－1534.

［50］Jokinen H，Kalska H，Ylikoski R，et al.Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease——the LADIS Study［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27(4):384－391.

［51］Frisoni G B，Galluzzi S，Pantoni L，et al.The effect of white matter lesions on cognition in the elderly——small but detectable［J］.Nat Clin Pract Neurol，2007，3(11):620－627.

［52］Werring D J，F(xiàn)razer D W，Coward L J，et al.Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2*－weighted gradient－echo MRI［J］.Brain，2004，127(Pt 10):2265－2275.

［53］Yakushiji Y，Nishiyama M，Yakushiji S，et al.Brain microbleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder［J］.Stroke，2008，39(12):3323－3328.

［54］Maclullich A M，Wardlaw J M，F(xiàn)erguson K J，et al.Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(11):1519－1523.

［55］O'Sullivan M，Jones D K，Summers P E，et al.Evidence for cortical“disconnection”as a mechanism of age－related cognitive decline［J］.Neurology，2001，57(4):632－638.

［56］de Laat K F，van Norden A G，Gons R A，et al.Gait in elderly with cerebral small vessel disease［J］.Stroke，2010，41(8):1652－1658.

［57］de Laat K F，Reid A T，Grim D C，et al.Cortical thickness is associated with gait disturbances in cerebral small vessel disease［J］.Neuroimage，2012，59(2):1478－1484.

［58］de Laat K F，Tuladhar A M，van Norden A G，et al.Loss of white matter integrity is associated with gait disorders in cerebral small vessel disease［J］.Brain，2011，134(Pt 1):73－83.

［59］van Zagten M，Lodder J，Kessels F.Gait disorder and parkinsonian signs in patients with stroke related to small deep infarcts and white matter lesions［J］.Mov Disord，1998，13(1):89－95.

［60］de Laat K F，van Norden A G，van Oudheusden L J，et al.Diffusion tensor imaging and mild parkinsonian signs in cerebral small vessel disease［J］.Neurobiol Aging，2012，33(9):2106－2112.

［61］de Laat K F，van Norden A G，Gons R A，et al.Cerebral white matter lesions and lacunar infarcts contribute to the presence of mild parkinsonian signs［J］.Stroke，2012，43(10):2574－2579.

［62］Piccini P，Pavese N，Canapicchi R，et al.White matter hyperintensities in Parkinson's disease Clinical correlations［J］.Arch Neurol，1995，52(2):191－194.

［63］Zijlmans J C，Thijssen H O，Vogels O J，et al.MRI in patients with suspected vascular parkinsonism［J］.Neurology，1995，45(12):2183－2188.

［64］Reider－Groswasser I，Bornstein N M，Korczyn A D.Parkinsonism in patients with lucanar infarcts of the basal ganglia［J］.Eur Neurol，1995，35(1):46－49.

［65］Wu C C，Young Y H.Association between leukoaraiosis and saccadic oscillation［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2007，133(3):245－249.

［66］Taylor W D，Steffens D C，Krishnan K R.Psychiatric disease in the twenty－first century:The case for subcortical ischemic depression［J］.Biol Psychiatry，2006，60(12):1299－1303.

［67］楊秋霞，曹雪霞.老年抑郁癥86例誤診誤治分析［J］.臨床誤診誤治，2012，25(7):45－46.

［68］Steffens D C，Helms M J，Krishnan K R，et al.Cerebrovascular disease and depression symptoms in the cardiovascular health study［J］.Stroke，1999，30(10):2159－2166.

［69］O'Brien J T，F(xiàn)irbank M J，Krishnan M S，et al.White matter hyperintensities rather than lacunar infarcts are associated with depressive symptoms in older people:the LADIS study［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2006，14(10):834－841.

［70］Herrmann L L，Le Masurier M，Ebmeier K P.White matter hyperintensities in late life depression:a systematic review［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(6):619－624.

［71］Nebes R D，Vora I J，Meltzer C C，et al.Relationship of deep white matter hyperintensities and apolipoprotein E genotype to depressive symptoms in older adults without clinical depression［J］.Am J Psychiatry，2001，158(6):878－884.

［72］Alexopoulos G S，Meyers B S，Young R C，et al.“Vascular depression” hypothesis［J］.Arch Gen Psychiatry，1997，54(10):915－922.

［73］Fu J H，Wong K，Mok V，et al.Neuroimaging predictors for depressive symptoms in cerebral small vessel disease［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2010，25(10):1039－1043.

［74］van Uden I W，van Norden A G，de Laat K F，et al.Depressive Symptoms and Amygdala Volume in Elderly with Cerebral Small Vessel Disease:The RUN DMC Study［J］.J Aging Res，2011，2011:647869.

［75］Tarvonen－Schr?der S，R?ytt? M，R?ih? I，et al.Clinical features of leuko－araiosis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60(4):431－436.