李玉魁 陳疏敏

阿德福韋酯聯(lián)合干擾素對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-17的影響

李玉魁 陳疏敏

目的 探討阿德福韋酯聯(lián)合干擾素對(duì)慢性乙肝患者血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)的影響。方法 92例慢性乙肝患者隨機(jī)分為兩組, 觀察組46例, 對(duì)照組46例, 對(duì)照組采用阿德福韋酯治療, 觀察組采用干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療, 治療12月后觀察療效。治療前后測(cè)定血清IL-17。結(jié)果 觀察組患者的ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HbeAg陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對(duì)照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05)。結(jié)論 阿德福韋酯聯(lián)合干擾素可以通過(guò)降低IL-17表達(dá)改善慢性乙肝病情。

慢性乙肝；阿德福韋酯；干擾素；白細(xì)胞介素-17

乙型肝炎在我國(guó)的發(fā)病率很高, 肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要病因, 是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染病。因此,對(duì)于它的治療是臨床工作者研究的熱點(diǎn)。對(duì)于其發(fā)病機(jī)理,過(guò)去多傾向于傳統(tǒng)的Thl/Th2失平衡模式, 但是近些年發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于Thl和Th2外的Th17扮演了重要角色［1］, Thl7細(xì)胞是一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)性CD4+Th細(xì)胞亞群, 其發(fā)現(xiàn)彌補(bǔ)了在解釋疾病免疫病理機(jī)制中的局限性, 成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。本研究主要觀察阿德福韋酯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎,患者血清IL-17的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月至2012年2月在本科進(jìn)行治療的慢性乙肝患者92例作為研究對(duì)象, 所有病例的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)制定的病毒性肝炎防治方案, HBV-DNA定量≥106 copces/ml。所有患者隨機(jī)分為兩組, 觀察組46例, 其中男25例, 女21例,年齡20～52歲, 平均年齡(39.2±6.3)歲；對(duì)照組46例, 其中男27例, 女19例, 年齡18～55歲, 平均年齡(38.7±6.1)歲。兩組患者性別、年齡、病情等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。所有患者經(jīng)查甲肝、丙肝、戊肝病毒性肝炎感染指標(biāo)均為陰性, 經(jīng)彩色超聲或CT等檢查排除肝外梗阻性黃疸, 排除明顯的心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等, 均簽署知情同意書(shū), 并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 治療方法 兩組患者均給予保肝、支持及對(duì)癥治療,對(duì)照組給予阿德福韋酯10 mg口服,1次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用干擾素300萬(wàn)U肌內(nèi)注射, 隔天1次。療程12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后觀察血清ALT恢復(fù)正常率、血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(血清HBV-DNA濃度(1.0×103copies/ml為陰性), HBeAg陰轉(zhuǎn)率。

1.4 HBV-DNA和IL-17的測(cè)定 清晨空腹抽取靜脈3 ml,靜置30 min, 以2000 r/min離心15 min分離血清, 將其吸取后放入Ependoff管中, 置于-20℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清HBV-DNA, 檢驗(yàn)靈敏度為1000copies/ml, 使用Roche LightCycler檢測(cè)儀, 所用試劑為深圳匹基公司生產(chǎn)。采用生物素一親合素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ABC—ELISA) 測(cè)定血清IL-17的濃度, 試劑盒均由美國(guó)Biotich—nology Systems公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析, 計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn), 計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn), 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用(x-±s)表示, 偏態(tài)分布數(shù)據(jù)比較前經(jīng)變量轉(zhuǎn)換為正態(tài), 用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示, 兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)采用成組設(shè)計(jì)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為α=0.05, P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HbeAg陰轉(zhuǎn)率 治療12月后, 觀察組患者的ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HbeAg陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組(P＜0.05), 見(jiàn)表1

2.2 兩組患者血清IL-17的比較 經(jīng)比較, 兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對(duì)照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05), 見(jiàn)表2

表1 ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HbeAg陰轉(zhuǎn)率的比較(n,%)

表2 兩組患者血清IL-17的比較

3 討論

慢性乙肝患者早期臨床表現(xiàn)僅以乏力、厭食、腹脹以及全身不適等慢性癥狀為主, 多缺乏敏感癥狀, 但如果治療及時(shí), 病情嚴(yán)重者可快速進(jìn)展出現(xiàn)黃疸、腹水、水腫甚至出血傾向和肝性腦病, 對(duì)患者的健康造成極大威脅。另外, 肝硬化以及肝癌的主要危險(xiǎn)因素是慢性乙肝, 因此, 其診斷和治療已經(jīng)受到了臨床醫(yī)務(wù)人員的重視。慢性乙肝的治療以抑制病毒復(fù)制, 控制肝功能損害, 調(diào)節(jié)免疫功能, 防止乙肝慢性化進(jìn)展為主。

阿德福韋酯是臨床上常用的一種抗病毒藥物, 為核苷類(lèi)似物的一種, 其抑制HBV復(fù)制的機(jī)理是通過(guò)抑制HBV-DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的活性［2］。具體為阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯類(lèi)化合物, 其口服后由腸黏膜細(xì)胞攝取并釋放入血,由細(xì)胞外激酶在血漿或組織液中迅速水解為阿德福韋, 經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用后阿德福韋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi), 經(jīng)過(guò)細(xì)胞激酶的作用下使其磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸鹽, 直接整合至HBVDNA鏈后終止其復(fù)制或者與底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)抑制HBV-DNA聚合酶, 發(fā)揮其較強(qiáng)的持續(xù)抑制病毒復(fù)制的抗病毒作用［3］。干擾素是一組具有多種功能的細(xì)胞因子, 由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生, 它是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白(AVP)發(fā)揮效應(yīng), 不能直接殺傷或抑制病毒, 主要合成蛋白激酶和2'-5‘A合成酶等抗病毒蛋白, 前者抑制合成病毒多肽鏈,后者使病毒mRNA發(fā)生降解, 終止復(fù)制病毒；干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)作用, 能使免疫活性細(xì)胞的活性得到增強(qiáng), 提高識(shí)別T淋巴細(xì)胞和殺傷靶細(xì)胞的能力, 從而清除HBV[4,5]。本研究顯示, 治療12月后, 觀察組患者的ALT復(fù)常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率和HbeAg陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組(P＜0.05)。

Th細(xì)胞是獲得性免疫應(yīng)答的主要參與者, 將其分為兩種類(lèi)型：一種在介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答中起重要的作用, 能產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞；另一種與體液免疫應(yīng)答有關(guān)能產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞。既往認(rèn)為T(mén)h1/Th2失衡在HBV的發(fā)病中有重要作用, 但是最近學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的價(jià)值。Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞的數(shù)量和(或)功能失衡也可能參與了自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。Thl7細(xì)胞的提出是第一次修訂Thl和Th2細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷假說(shuō), 具有里程碑意義［6］。既往研究表明, 分泌Th17的細(xì)胞主要來(lái)源于T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［7］。作為T(mén)hl7細(xì)胞最主要的效應(yīng)因子, IL-17是最早期出現(xiàn)的促炎細(xì)胞因子, 其變化是Thl7細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)記。Wang等［8］研究表明, 血清IL-17的表達(dá)隨著乙型肝炎病程的進(jìn)展而增強(qiáng)。國(guó)內(nèi)邢直直等［9］報(bào)道, 血清IL-l7水平在慢性乙型肝炎高于正常人, 且與肝臟炎癥及纖維化程度相關(guān)。本研究顯示, 兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對(duì)照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05)。

［1］ Park H, Li I, Yang Xo, et a1.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17.Nat Immunol, 2005, 6(11):1133-1141.

［2］ 馬萍, 王磊, 王怡, 等.慢性乙型肝炎患者阿德福韋酯治療前后血清Thl和Th2細(xì)胞因子水平變化及其與HBeAg的關(guān)系.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版), 2008, 2(1):55-58.

［3］ 岳懷獻(xiàn), 王曉彥, 白啟強(qiáng).阿德福韋酯聯(lián)臺(tái)干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎成本一療效分析.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2011,15(17):116.

［4］ 李海軍, 康富標(biāo), 楊新英, 等.干擾素及其治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展.國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2010, 37(4):133-135.

［5］ 梁智剛, 徐慶杰, 和振坤.干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊, 2011,38(10):58.

［6］ Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK.Thl7 cells in the circle of immunity and autoimmunity.Nat Immunol, 2007, 8(4):345-350.

［7］ 余海靜, 黃加權(quán), 周廣海, 等.IL-17在小鼠自身免疫性肝炎中的表達(dá)及其意義.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào), 2010,39(3):311-313,320.

［8］ Wang LY, Chen SJ, Xu KS.IL-17 expression is correlated with hepatitis Brelated liver diseases and fibrosis.Int J Mol Med, 2011,27(2):385-392.

［9］ 邢直直, 杜文軍, 陳士俊.輔助性T淋巴細(xì)胞1、2、17在慢性乙型肝炎病毒感染狀態(tài)中的變化.中華傳染病雜志, 2008,26(3):158-162.

The effectiveness of adefovir dipivoxil plus Interferon on serum IL-17 in patients with chronic hepatitis B

LI Yu-kui, CHEN Shu-min.2
1Department of Infectious Diseases, People's Hospital ,45003;2Henan TCM Hospital Herian 45003, China

Objective To study the effectiveness of adefovir dipivoxil plus interferon on serum interleukin-17(IL-17) in patients with chronic hepatitis B.Methods 92 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into two groups,the observation group(n=46 cases) and the control group(n=46 cases).The patients in the control group were treated through adefovir dipivoxil,while the patients in the observation group were treated through interferon plus adefovir dipivoxil for 12 months.Serum IL-17 were detected before and after treatment.Results ALT normalization, HBV-DNA negative rate and HbeAg negative rate in the observation group were higher these in the control group(P＜0.05).Serum IL-17 in both groups were significantly decreased after treatment.It in the observation group was more significantly decreased than that in the control group(P＜0.05).Conclusion Adefovir dipivoxil plus interferon can improve chronic hepatitis B through decreasing IL-17.

Chronic hepatitis B; Adefovir dipivoxil;Interferon; IL-17

450003 河南省人民醫(yī)院感染科(李玉魁)；河南省中醫(yī)院(陳疏敏)