王 亮，魯 珍

（江漢大學 光電化學材料與器件省部共建教育部重點實驗室，化學與環(huán)境工程學院，湖北 武漢 430056）

2000年，List和 Barbas等［1］報道了 l-脯氨酸催化的高選擇性、高效率的醛和酮分子間的不對稱Aldol反應，并提出了烯胺催化的活化模式。同年，MacMillan等［2］設(shè)計了手性咪唑啉酮類二級胺催化劑，并成功地應用于不對稱Diels-Alder反應之中，進而發(fā)展了亞胺催化的活化模式。這兩項開創(chuàng)性的研究報道引起了學者們的廣泛關(guān)注。至此，有機催化劑發(fā)展成為繼酶和手性過渡金屬催化劑之后的又一類重要的手性催化劑，并且逐漸發(fā)展成為一個重要的研究方向。

1 活化模式

相對于金屬催化劑，有機催化劑具有如下優(yōu)勢：制備簡單，原料來源廣泛；毒性低、性質(zhì)穩(wěn)定；反應操作簡單、環(huán)境友好。目前，應用于不對稱催化的有機催化劑種類很多，主要類型有手性的胺類催化劑，手性氫鍵催化劑，手性膦酸催化劑，手性相轉(zhuǎn)移催化劑，手性卡賓催化劑等。其中，手性二級胺就是這類催化劑中研究最活躍、應用最廣泛的有機催化劑［3］。

手性二級胺可以通過不同的活化模式來催化各種類型的反應。在烯胺催化的反應過程中，手性二級胺能夠與醛或酮等羰基化合物作用形成烯胺中間體，提高底物HOMO軌道的能量，從而使得羰基化合物的α位更具親核性，提高了醛酮底物的活性。能夠與各種的親電試劑反應，獲得各種手性分子。在亞胺催化的反應過程中，手性二級胺與α，β不飽和醛酮等羰基化合物結(jié)合形成亞胺離子中間體，降低LUMO軌道的能量，從而羰基化合物的β位更具有親電性，能夠受到各種親核試劑的進攻，獲得各種手性的化合物［4-5］。近年來，隨著串聯(lián)反應的逐漸發(fā)展及其相關(guān)工作的深入研究，結(jié)合手性二級胺催化反應的兩種活化模式，逐漸發(fā)展了各種新型的串聯(lián)反應，并且取得了很多重要的進展，已經(jīng)成為一種構(gòu)建復雜化合物的關(guān)鍵策略［6-8］。

筆者將按照活化模式分類對近些年手性二級胺催化的不對稱有機串聯(lián)反應作出綜述。

2 亞胺-烯胺活化

亞胺-烯胺活化是目前在串聯(lián)反應中應用最普遍的活化模式之一，在這類反應過程中，手性二級胺首先與不飽和羰基化合物形成亞胺離子中間體，隨后與親核試劑發(fā)生Michael加成反應，形成一個手性中心并產(chǎn)生烯胺中間體，形成的烯胺中間體是一個很好的親核試劑，能夠與另一分子的親電試劑發(fā)生加成反應，形成第二個手性中心（圖 1）［4-5］。

圖1 亞胺-烯胺活化模式

2.1 Michael-Aldol反應

2000年，Barbas等［9］報道了l-脯氨酸催化的串聯(lián)的不對稱Michael-Aldol反應（圖2）。在這個反應中，l-脯氨酸首先與甲基乙烯基酮1形成亞胺中間體，然后與1，3-環(huán)己二酮發(fā)生Michael加成反應，形成一個季碳中心。緊接著產(chǎn)生的烯胺中間體與1，3-環(huán)己二酮的一個羰基發(fā)生Aldol反應，脫去一分子的水，從而一步合成出環(huán)狀不飽和酮產(chǎn)物4。雖然該反應的收率和對映選擇性不高，但是也能夠達到用傳統(tǒng)的兩步法所得的相似結(jié)果［2］。

圖2 Michael-Aldol反應（Barbas等，2000年）

2004年，J?rgensen［10］等報道了咪唑啉類催化劑7催化的 β-酮酯與α，β-不飽和酮5的串聯(lián)Michael-Aldol反應（圖3）。能夠以高收率，高對映選擇性地獲得具有3個連續(xù)手性中心的環(huán)己酮類化合物8，該產(chǎn)物經(jīng)過簡單的合成轉(zhuǎn)化后能夠獲得有用的合成中間體。

圖3 Michael-Aldol反應（J?rgensen等，2004年）

最近，MacMillan等［11］利用這類活化模式成功地實現(xiàn)了烯烴的氫胺化、氫氧化及胺氧化等一系列的串聯(lián)催化反應，高對映選擇性地得到了相應的串聯(lián)反應產(chǎn)物（圖4）。

圖4 Michael-Mannich反應

2.2 Michael-Aldol-Dehydration反應

2006年，Wang等［12］發(fā)展了脯氨醇硅醚15催化的水楊醛（X=O）與α，β-不飽和醛13的對映選擇性串聯(lián)的Michael-Aldol-Dehydration反應。通過合理調(diào)控反應條件，在脯氨醇硅醚催化劑的作用下，能夠以最高99%的收率以及99%的對映選擇性獲得串聯(lián)反應的產(chǎn)物16。該串聯(lián)反應方法底物使用范圍很廣（X=S，O，N），能夠合成具有重要生理活性的苯并吡喃、苯并硫代吡喃以及喹啉類化合物（圖5）。

上述的串聯(lián)反應過程中，第一步的Michael加成步驟都是由含有雜原子的親核試劑引起的，如S，O，N等。受到該策略的啟發(fā)，Enders等［13］于2007年報道了硝基化合物17作為碳親核試劑參與的串聯(lián)的Michael-Aldol-Dehydration反應（圖6）。在反應過程中，硝基的α-位與α，β-不飽和醛發(fā)生Michael加成反應，并形成烯胺中間體，隨后與硝基化合物內(nèi)的羰基發(fā)生Aldol反應，最后脫去水形成不飽和的雙鍵。

2.3 Michael-Michael反應

Wang等［14-16］利用具有巰基的 α ，β-不飽和酯22作為底物，發(fā)展了新型的脯氨醇硅醚催化下的串聯(lián)Michael-Michael加成反應（圖7）。高選擇性的合成具有多手性中心，高官能化的四氫噻吩類衍生物23。這一串聯(lián)反應策略也為高效快速地合成四氫噻吩類衍生物的提供了一條有效的途徑。

圖6 Michael-Aldol-Dehydration反應（Enders等，2007年）

圖7 Michael-Michael反應

2.4 Michael-Halogenation反應和氫化-鹵代反應

2005年MacMillan等［17］報道了手性咪唑啉酮類催化劑29催化的串聯(lián)的Michael-Halogenation反應（圖8）。通過對各種條件的篩選，當使用化合物27作為氯代試劑時，各種不飽和的醛能夠與呋喃、吲哚等親核試劑順利發(fā)生串聯(lián)的Mi?chael-Halogenation反應，并能夠取得最高99%的對映選擇性。值得一提的是此反應具有高度的區(qū)域選擇性，其產(chǎn)物以順式為主。

圖8 Michael-Halogenation反應

與此同時，作者還成功地將這一策略應用于串聯(lián)的Hydrogenation-Halogenation反應中。此串聯(lián)反應是第一例形式上的HCl、HF對三取代的烯烴的不對稱加成。進一步地研究還發(fā)現(xiàn)一個有趣的現(xiàn)象：當使用氯化物27加成時主要得到是順式產(chǎn)物，而氟化物33加成則主要得到反式產(chǎn)物。通過調(diào)節(jié)不同的手性二級胺催化劑，可以有效地控制加成產(chǎn)物的選擇性（圖9）。

圖9 Hydrogenation-Halogenation反應

2.5 Hydrogenation-Michael反應

此外，Yang等［18］小組通過合理的設(shè)計底物，在咪唑啉酮催化劑38的作用下，化合物37能夠與Hantzsch酯發(fā)生不對稱串聯(lián)的Hydrogena?tion-Michael環(huán)化反應（圖10）。作者對反應的條件進行了詳細的研究，發(fā)現(xiàn)在1，4-二氧六環(huán)作為溶劑，使用催化劑38能夠獲得最好的結(jié)果。

圖10 Hydrogenation-Michael反應

2.6 Michael-Alkylation反應

在Kunz等建立的穩(wěn)定硫葉立德與α，β-不飽和醛反應生成環(huán)丙烷的研究基礎(chǔ)之上，Wang等［19］于2005年報道了氫化吲哚甲酸42催化的串聯(lián)的Michael-Alkylation反應（圖 11），對反應機理和過渡態(tài)進行了詳細的研究，發(fā)現(xiàn)催化劑的結(jié)構(gòu)改變對產(chǎn)物的對映選擇性有重要影響。由于苯環(huán)空間位阻作用，以及底物與苯環(huán)中的氫原子之間的位阻作用，使催化劑與α，β-不飽和醛形成優(yōu)勢的（Z）式亞胺離子中間體，從而能以較高的對映選擇性（89-96%ee）獲得多取代、高官能化的環(huán)丙烷衍生物43。

圖11 Michael-Alkylation反應（Wang等，2005年）

同年，J?rgensen等［20］報道了首例基于亞胺-烯胺活化模式的環(huán)氧化反應（圖12）。此反應也可以認為是一個串聯(lián)的oxo-Michael-Alkylation反應。當以脯氨醇硅醚45作為催化劑，H2O2作為環(huán)氧化試劑時，能夠得到較高的對映選擇性和較好的收率。在此例研究報道之后，文獻［21-24］對烯烴環(huán)氧化反應進行了報道。

圖12 oxo-Michael-Alkylation反應

除了上述的手性二級胺催化串聯(lián)反應構(gòu)建環(huán)氧化合物之外，2007年，Córdova等［25］報道了脯氨醇硅醚49催化的不飽和醛47與氮化物48發(fā)生的aza-Michael-Alkylation反應（圖13）。該反應底物使用范圍較廣，反應條件溫和，其產(chǎn)物能夠經(jīng)過簡單的兩步反應轉(zhuǎn)化為氨基酸酯的衍生物50。

圖13 aza-Michael-Alkylation反應

在串聯(lián)的Michael-烷基化反應過程中，與硫葉立德相比，價廉易得、性質(zhì)穩(wěn)定的鹵代物更適合作為反應底物。但是，烷基鹵代物在反應過程中可能直接與催化劑反應，從而使催化劑失去催化效果。Wang等［26］發(fā)展了脯氨醇硅醚催化的不飽和醛與溴代的丙二酸酯53發(fā)生的新型串聯(lián)的Michael-烷基化反應。通過改變反應的條件，當使用2，6-二甲基吡啶時，反應能夠高選擇性的獲得多取代的環(huán)丙烷類化合物55（圖14）。

圖14 Michael-Alkylation反應（Wang等，2007年）

采用Michael-Alkylation反應能夠高效構(gòu)建多取代三元環(huán)化合物，并且通過此策略還可以用于構(gòu)建五元環(huán)狀化合物。例如，Córdova等［27］于2007年發(fā)展了脯氨醇硅醚催化的溴代乙酰乙酸乙酯57與不飽和醛的串聯(lián)Michael-Alkylation反應，能夠高對映選擇性地合成多取代的環(huán)戊烷類衍生物59（圖 15）。

圖15 Michael-Alkylation反應（Córdova等，2007年）

2.7 Michael-Amination反應

2005年，J?rgensen等［28］報道了第一例多組分的硫雜的Michael加成/胺化串聯(lián)反應（圖16）。在反應過程中，催化劑首先與α，β-不飽和醛形成亞胺，然后與底物60進行Michael加成，隨后生成的烯胺再與偶氮化合物61進行加成反應，最終高對映選擇性（97-99%ee）地獲得串聯(lián)反應的產(chǎn)物（圖16）。其產(chǎn)物非常有用，經(jīng)過硼氫化鈉還原和酯交換能夠順利地獲得噁唑啉酮類衍生物。值得注意的是，反應溫度對該反應的對映選擇性和反應速率有很大的影響：在室溫下，第一步硫雜的Michael加成能很快地完成，但是加成產(chǎn)物容易消旋化；當溫度降至-15℃時，雖然能很好地抑制Michael產(chǎn)物的消旋化，但反應速率變慢。最后，作者發(fā)現(xiàn)向反應體系中加入苯甲酸作為共催化劑，能夠大大提高了反應速率。

圖16 Michael-Amination反應

3 烯胺-亞胺活化

烯胺-亞胺活化模式原理上是亞胺-烯胺活化模式的逆轉(zhuǎn)過程。在烯胺-亞胺活化模式中，首先催化劑與底物形成烯胺中間體，與親電試劑作用后，烯胺中間體會轉(zhuǎn)化為亞胺中間體，隨后生成的亞胺再與另一分子親核試劑反應，就得到了最終的多取代的目標產(chǎn)物。

3.1 Mannich-aza-Michael反應

2003年，Ohsawa等［29］發(fā)展了l-脯氨酸催化的串聯(lián)的Mannich-aza-Michael反應來構(gòu)建天然的吲哚生物堿片段（圖17）。作者對反應機理進行了研究，發(fā)現(xiàn)此過程類似于形式上的aza-Diels-Alder反應。首先l-脯氨酸與甲基乙烯基酮68作用形成烯胺中間體，與吲哚底物67中亞胺官能團發(fā)生加成反應形成了亞胺中間體71。然后發(fā)生分子內(nèi)的aza-Michael加成反應形成產(chǎn)物。

在此工作基礎(chǔ)之上，2006年，Ohsawa等［30］將它們發(fā)展起來的這種策略成功地應用于天然產(chǎn)物ent-dihydrocorynantheol的不對稱合成之中，并取得了很好的對映選擇性（99%ee）和非對映選擇性（＞99：1 dr，圖 18）。

圖17 Mannich-aza-Michael反應（Ohsawa等，2003年）

圖18 Mannich-aza-Michael反應（Ohsawa等，2006年）

2005年，Córdova等［31］報道了 l-脯氨酸催化的三組分的串聯(lián)的Mannich-aza-Michael反應（圖19）。在反應過程中，l-脯氨酸與底物75形成二烯體，甲醛與苯胺77形成亞胺，然后二烯體與原位產(chǎn)生的亞胺發(fā)生形式上的aza-Diels-Alder反應，最終得到橋聯(lián)雜環(huán)類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，在室溫至50℃范圍內(nèi)，以DMSO作為溶劑，可以高收率、高對映選擇性地獲得目標產(chǎn)物（94-99%ee）。

圖19 Mannich-aza-Michael反應（Córdova等，2005年）

3.2 Aminooxylation-Michael反應

Yamamoto等［32］結(jié)合有機催化的α-aminooxyl?ation反應和Michael加成反應的特點，利用吡咯烷衍生物82催化了亞硝基苯與環(huán)己烯酮發(fā)生的串聯(lián)的亞硝基Aminooxylation-Michael反應（圖20），能夠高效、高對映選擇性的合成橋聯(lián)的新型六元雜環(huán)化合物83。研究發(fā)現(xiàn)，該反應是一個形式上的Diels-Alder反應，并且在實際反應過程中吡咯烷衍生物催化劑比常見的l-脯氨酸催化劑效果要好。

圖20 Aminooxylation-Michael反應

4 結(jié)語

利用手性二級胺催化的不對稱串聯(lián)反應已經(jīng)迅速發(fā)展為有機合成中一種高效且強有力的工具，根據(jù)不同的催化活化模式可以設(shè)計一系列新穎的串聯(lián)反應過程，從而得到各種具有復雜結(jié)構(gòu)的目標分子。研究者將不斷尋求使用更加簡捷的操作過程和溫和的反應條件來發(fā)展各類新型的有機催化的串聯(lián)反應，并且，人們開始逐漸認識到使用有機催化的串聯(lián)反應來構(gòu)建復雜的分子骨架已經(jīng)不再是傳統(tǒng)的自然界酶的催化領(lǐng)域。在未來，有機催化的串聯(lián)反應的發(fā)展方向?qū)⑹峭ㄟ^選擇新的活化模式、設(shè)計新的底物來持續(xù)地擴展這類反應的應用范圍，并將其應用于具有生物活性分子及天然產(chǎn)物的合成中。

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