邵彥坤， 廖 俊， 陸 濤

(中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198)

0 引言

藥物研發(fā)是一個(gè)最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)過程，需要整合多個(gè)學(xué)科的知識(shí)，包括醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域，涉及到大量的人員、樣品、設(shè)備和數(shù)據(jù)信息，人工管理模式已不滿足藥物研發(fā)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室管理的要求。隨著生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息技術(shù)的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(Laboratory Information Management System，LIMS)在醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室中得到應(yīng)用。在保證實(shí)驗(yàn)室規(guī)范的前提下，從整體上推進(jìn)了藥物研究進(jìn)度。

LIMS[1-3]是分析檢測技術(shù)、高速數(shù)據(jù)處理技術(shù)、海量數(shù)據(jù)存儲(chǔ)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)、自動(dòng)控制技術(shù)以及現(xiàn)代管理技術(shù)的集成與應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室的自動(dòng)化運(yùn)行、信息化管理和無紙化辦公，提高工作效率，降低運(yùn)行成本。同時(shí)，經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)量認(rèn)證的LIMS的應(yīng)用，可保證實(shí)驗(yàn)室的最終產(chǎn)品即所有的檢測或管理數(shù)據(jù)、信息均符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范。LIMS技術(shù)最早出現(xiàn)在20世紀(jì)60年代末，當(dāng)時(shí)的LIMS僅限于完成簡單數(shù)據(jù)管理的單機(jī)模式。到20世紀(jì)80年代中期出現(xiàn)了商品化的LIMS，開始應(yīng)用在制藥、石油、化工等領(lǐng)域的大型實(shí)驗(yàn)室。經(jīng)過40多年的發(fā)展，應(yīng)用于藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的LIMS已經(jīng)得到了長足的發(fā)展。

1 LIMS在藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用分析

應(yīng)用于藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的LIMS軟件，除了要滿足最基本的實(shí)驗(yàn)室管理的要求之外，還應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及藥品相關(guān)法律法規(guī)的要求[4]。此外，不同性質(zhì)的藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室由于工作流程的差異對LIMS的功能要求也有所不同。針對藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室自身的特點(diǎn)，LIMS廠商開發(fā)出具有藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室專用功能的LIMS軟件，如Thermo Fisher公司的Thermo Scientific EP系列，適用于在藥物研發(fā)過程中，對PK/PD實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)集中進(jìn)行符合GLP規(guī)范的管理、分析、模擬和報(bào)告;Thermo Scientific Darwin LIMS針對藥品發(fā)現(xiàn)及研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的信息管理，專為滿足動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室的獨(dú)特需求而設(shè)計(jì)等。

1.1 LIMS在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

21世紀(jì)初，國際戰(zhàn)略方向公司(Strategic Direction International Inc.SDI)連續(xù)7年對北美、歐洲數(shù)千家LIMS用戶進(jìn)行的調(diào)查。圖1表示了LIMS在各領(lǐng)域的分布情況。從圖1的統(tǒng)計(jì)可以看出，醫(yī)藥生物和制藥方面的用戶占據(jù)了LIMS用戶比較大的比例。

圖1 LIMS應(yīng)用領(lǐng)域分布

在國外發(fā)達(dá)國家，LIMS已經(jīng)得到普遍采用，有數(shù)百家專業(yè)化的公司提供LIMS技術(shù)咨詢服務(wù)和成熟的商品化產(chǎn)品。制藥行業(yè)應(yīng)用較多的LIMS軟件有SQL*LIMS、Labware LIMS、Thermo Scientific Darwin LIMS、Thermo Scientific Watson LIMS等。目前，在藥物研發(fā)過程中實(shí)施LIMS的制藥企業(yè)絕大多數(shù)是大型跨國公司，如阿斯利康通過實(shí)施 Thermo Fisher公司的Nautilus LIMS，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一生化篩選，描繪實(shí)驗(yàn)室工作流，并通過卓越的數(shù)據(jù)管理大幅度提高效率，最終加速有前途化合物的研究;輝瑞、羅氏、葛蘭素史克等制藥公司實(shí)施了ABI公司的SQL*LIMS軟件，實(shí)現(xiàn)對藥物開發(fā)過程中每個(gè)階段的實(shí)時(shí)分析和報(bào)告，縮短了研發(fā)周期，降低研發(fā)費(fèi)用。

2.2 LIMS 應(yīng)用分析

LIMS在藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用是一把雙刃劍，在實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室管理的同時(shí)也存在一定的威脅，見表1。

表1 藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用LIMS的SWOT分析

通過表1的SWOT分析看出藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用LIMS軟件的好處可分兩種形式:①有形的可以量化的，如相關(guān)成本的降低，實(shí)驗(yàn)周期的縮短等;②無形的難以量化的，如有效地質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，安全性等。同時(shí)由于LIMS跨學(xué)科的特點(diǎn)，實(shí)施LIMS是一項(xiàng)較為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要考慮許多綜合性因素，包括應(yīng)用LIMS的觀念正確與否，LIMS與實(shí)驗(yàn)室實(shí)際情況的切合程度，專業(yè)實(shí)施人員的培訓(xùn)，資金問題，技術(shù)支持[7]等。因此在實(shí)施LIMS時(shí)除了要協(xié)調(diào)處理好內(nèi)外部影響因素外，還要注重對全面了解LIMS功能的系統(tǒng)管理員的培養(yǎng)以及各類應(yīng)用人員的操作培訓(xùn)。在以“物聯(lián)網(wǎng)”、“云計(jì)算”和“移動(dòng)計(jì)算”為代表的新一輪技術(shù)變革的推動(dòng)下，LIMS的發(fā)展呈現(xiàn)出以下新特點(diǎn):LIMS與儀器設(shè)備的無縫集成，基于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的LIMS，LIMS與其他軟件系統(tǒng)(數(shù)據(jù)庫)的無縫集成;這些也是目前藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室需要LIMS解決的關(guān)鍵問題。

2 LIMS在藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用中關(guān)鍵問題

不同類型的藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室有不同的研究方向、目的和方法，因此對LIMS的應(yīng)用有不同的側(cè)重點(diǎn)，如，藥物分析實(shí)驗(yàn)室[8-9]強(qiáng)調(diào)實(shí)現(xiàn)分析儀器與LIMS的集成，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的自動(dòng)傳輸以及樣品管理中樣品生命周期的全程追蹤等;而在生物藥物研究實(shí)驗(yàn)室則要求無縫、成批地集成、提取、傳輸和轉(zhuǎn)換外部數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的融合和共享。

2.1 儀器集成

儀器數(shù)據(jù)的自動(dòng)采集是實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化的關(guān)鍵[10]，由于需要進(jìn)行連接的儀器數(shù)量及種類多，接口種類繁多，文件格式多樣、儀器接口程序操作復(fù)雜以及實(shí)施人員跨專業(yè)知識(shí)的局限性[11]，這使得儀器聯(lián)結(jié)成為LIMS實(shí)施過程中最困難的一個(gè)環(huán)節(jié)。近幾年出現(xiàn)的技術(shù)已經(jīng)完好地解決了這個(gè)問題，從儀器的集成形式上可以分為兩類:內(nèi)部集成和外部集成;目前，內(nèi)部集成的LIMS軟件只有Nautilus，外集成儀器連接模塊的LIMS 軟件有:SQL LIMS、LabWare、SampleManager等。

(1)內(nèi)部集成。在Nautilus LIMS中，采用了先進(jìn)的電子數(shù)據(jù)俘獲(Electronic Data Capture)技術(shù)，無需編程，就實(shí)現(xiàn)了很多類型的儀器和LIMS的雙向集成，能夠自動(dòng)的采集數(shù)據(jù)和解析數(shù)據(jù)文件。LIMS從儀器中自動(dòng)采集數(shù)據(jù)的過程 如圖2所示:① 從儀器獲取數(shù)據(jù)到LIMS。把儀器文件存儲(chǔ)到工作站的指定目錄下，LIMS會(huì)定期掃描該文件夾。②從數(shù)據(jù)中提取信息。根據(jù)設(shè)定的解析腳本，LIMS提取儀器文件數(shù)據(jù)。③映射提取信息。根據(jù)預(yù)先定義的映射腳本，LIMS把提取出來的信息映射到測試樣品的結(jié)果中[12-13]。

圖2 Nautilus LIMS自動(dòng)采集數(shù)據(jù)過程

(2)外部集成。以SampleManager的IM模塊為例，儀器集成如圖3所示，色譜儀的數(shù)據(jù)通過A2D(模擬信號(hào)采集單元)和DataServer采集到Atlas(色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng))中，并存儲(chǔ)在Atlas服務(wù)器上。在Atlas中，通過建立工作簿來管理色譜樣品。在Atlas中設(shè)置了A2D的數(shù)據(jù)采集頻率、測試分析時(shí)間、積分參數(shù)、基線補(bǔ)償、峰識(shí)別參數(shù)以及定性定量計(jì)算的方法與計(jì)算公式，并建立數(shù)據(jù)導(dǎo)出的模板，將數(shù)據(jù)導(dǎo)出到文件中，如果IM與Atlas服務(wù)器安裝在同一機(jī)器上，IM直接從本地路徑上取數(shù)據(jù)文件即可，如果不在同一機(jī)器上，可以使用UNC路徑(Universal Naming Convention，通用命名規(guī)則)取數(shù)據(jù)文件，該文件自動(dòng)被IM解析和映射，將結(jié)果自動(dòng)傳輸入 SampleManager系統(tǒng)中[14-15]。

2.2 物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的應(yīng)用

隨著物聯(lián)網(wǎng)(Internet of Things，IoT)技術(shù)的飛速發(fā)展，基于物聯(lián)網(wǎng)的應(yīng)用大量誕生。目前，對于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)應(yīng)用在LIMS中的研究主要集中在物資的管理和實(shí)驗(yàn)室工作流程的改進(jìn)，這只是物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的初級(jí)應(yīng)用，而基于物聯(lián)網(wǎng)的藥物研發(fā)LIMS應(yīng)該是物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與全系統(tǒng)功能的集成，包括從數(shù)據(jù)獲取層到數(shù)據(jù)傳輸、管理和分析層到最后的應(yīng)用和服務(wù)層，見圖4。

圖3 SampleManager儀器集成圖

圖4 物聯(lián)網(wǎng)與LIMS的集成框架

數(shù)據(jù)獲取層，借助物聯(lián)網(wǎng)的RFID技術(shù)和無線傳感網(wǎng)絡(luò)檢測技術(shù)，LIMS能夠自動(dòng)識(shí)別物資對象的狀態(tài)信息和位置信息.并獲取相關(guān)數(shù)據(jù)，能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)的對象的實(shí)時(shí)跟蹤與信息共享[16]，此外實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)的自動(dòng)傳輸是通過儀器設(shè)備與LIMS的集成實(shí)現(xiàn)的。這樣使得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有可追溯性，保證了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

數(shù)據(jù)傳輸、管理和分析層，通過互聯(lián)網(wǎng)和配置文件實(shí)現(xiàn)異構(gòu)數(shù)據(jù)的傳輸和融合，在高性能計(jì)算和海量存儲(chǔ)技術(shù)的支撐下集中對藥物研發(fā)過程中的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)和智能分析，按照需要產(chǎn)生結(jié)果，為上層的具體應(yīng)用提供智能的支撐平臺(tái)[17]。

應(yīng)用和服務(wù)層，基于物聯(lián)網(wǎng)的LIMS應(yīng)該是全面開放的，為實(shí)驗(yàn)室提供全方位、智能化的管理。

以上是對物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與藥物研發(fā)LIMS集成框架的大膽構(gòu)想，將物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)引入實(shí)驗(yàn)室管理還存在很多的挑戰(zhàn)和問題[18]，這是未來LIMS發(fā)展趨勢之一。

2.3 數(shù)據(jù)集成

數(shù)據(jù)是科學(xué)研究的基礎(chǔ)。在藥物研發(fā)過程中，尤其是在現(xiàn)代生物學(xué)研究中，一個(gè)鮮明的特點(diǎn)是需要大量利用已有的公共數(shù)據(jù)，并把實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)提交給公共數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)用戶之間數(shù)據(jù)、信息的共享以及數(shù)據(jù)安全[19]。目前存在500多個(gè)公共的生物信息數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)的分散和異質(zhì)性是數(shù)據(jù)集成的難點(diǎn)[20]，這就要求LIMS提供與公共數(shù)據(jù)庫互聯(lián)的數(shù)據(jù)接口，實(shí)現(xiàn)LIMS與公共數(shù)據(jù)庫的集成，方便實(shí)驗(yàn)室人員上傳和下載數(shù)據(jù)，從根本上保持?jǐn)?shù)據(jù)的同質(zhì)性。LIMS與數(shù)據(jù)庫的集成有兩種方式:直接集成如圖5(a)所示和間接集成如圖5(b)所示。

圖5 生物信息數(shù)據(jù)庫與LIMS的兩種集成方式

直接集成是將大多數(shù)的公共數(shù)據(jù)庫連接到互聯(lián)網(wǎng)，通過網(wǎng)頁訪問，很多數(shù)據(jù)庫都提供其他相關(guān)數(shù)據(jù)庫的超文本鏈接，從而實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫之間的網(wǎng)頁互聯(lián)，現(xiàn)在大多數(shù)的LIMS都是B/S架構(gòu)，可方便地與網(wǎng)頁數(shù)據(jù)庫交換，同時(shí)采用XML作為數(shù)據(jù)交換的格式有效地保證獲取數(shù)據(jù)和載入數(shù)據(jù)的完整性，使數(shù)據(jù)能夠被完整地解析[21]。事實(shí)上，雖然并不是所有的公共數(shù)據(jù)庫都相通，但是直接集成仍是目前最常見的集成形式。

間接集成首先利用當(dāng)前生物數(shù)據(jù)整合的主流技術(shù)，將海量的異質(zhì)數(shù)據(jù)整合，然后通過系統(tǒng)接口實(shí)現(xiàn)與LIMS的集成。目前整合數(shù)據(jù)庫的技術(shù)主要有聯(lián)合數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)倉庫、虛擬數(shù)據(jù)庫、索引文件等，但并沒有一個(gè)技術(shù)是最優(yōu)的，而應(yīng)根據(jù)LIMS對于數(shù)據(jù)的要求，采用適當(dāng)?shù)募煞椒ā?/p>

隨著生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，整合分散的異質(zhì)生物數(shù)據(jù)有助于生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)之間新的信息，改善新藥研發(fā)現(xiàn)狀，加快新藥研發(fā)的步伐[22]。

3 結(jié)語

LIMS為藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室提供信息存儲(chǔ)、共享、分析、檢索的平臺(tái)，很大程度地提高了藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的管理水平和工作效率，逐步實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室管理的科學(xué)化、信息化、無紙化和規(guī)范化。今后，LIMS將在實(shí)驗(yàn)室的系統(tǒng)集成、數(shù)據(jù)融合、儀器鏈結(jié)與儀器控制等諸多方向不斷深入，結(jié)合云計(jì)算、移動(dòng)計(jì)算以及物聯(lián)網(wǎng)等技術(shù)，LIMS將成為一個(gè)功能及其完備的實(shí)驗(yàn)室管理軟件。

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