貴州省食品藥品檢驗所（550004）陳萬里

貴州省疾病預(yù)防控制中心（550004）王坤

印度尼西亞南洋永豐藥廠（61174）劉健

近年來，世界透皮制劑的銷售額正以每年15%～20%的速度迅速增長。一些非透皮藥物，如肝素、胰島素、肽類、蛋白質(zhì)等大分子化合物等，在先進(jìn)的促透技術(shù)的協(xié)助下，也大大提高了滲透效果，從而使大分子藥物通過外用進(jìn)入體循環(huán)成為可能。目前，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal delivery systems，TDS）即指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑被確定為一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一[1][2][3][4][5][6]。但由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度[1]。透皮吸收促進(jìn)劑（penetration enhancers，PE）的應(yīng)用，為TDS的研究與應(yīng)用帶來了契機(jī)。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。近年來，化學(xué)PE的應(yīng)用和透皮機(jī)制研究已經(jīng)比較成熟，但由于從人體安全角度出發(fā)，最終確認(rèn)僅有包括月桂氮革酮（Azone）和二甲亞砜等少數(shù)幾種化合物可作為TDD的藥物促透劑，其他化合物雖有良好的促透作用，但因毒副作用問題而未被大多數(shù)藥劑學(xué)家采用[4]。因此，研究新的促透劑已在世界藥學(xué)界成為熱點。中國傳統(tǒng)膏藥配方的一些既有治療效果，又有透皮促進(jìn)作用的中藥，受到國外不少藥物研究機(jī)構(gòu)的重視[7]。顯然從這類中藥中篩選優(yōu)良透皮促進(jìn)劑比從億萬萬個化學(xué)合成式中逐個篩選實驗更節(jié)省時間，更迅速產(chǎn)生效益。此外，中國傳統(tǒng)膏藥配方經(jīng)過幾百上千年數(shù)億人的使用，其毒副作用小的安全性特點，也使中藥透皮促進(jìn)劑更容易被世界更多的藥物學(xué)專家推薦和使用[7][8]。

附圖1 皮膚減量法測定薄丁PE對膏藥中烏頭堿釋放量的促進(jìn)

附圖2 皮膚減量法測定薄氮PE對膏藥中烏頭堿釋放量的促進(jìn)

目前，國內(nèi)外報道已開發(fā)、應(yīng)用中的中藥促滲劑包括薄荷腦、薄荷醇、薄荷油、肉桂、甘草皂苷、冰片、丁香揮發(fā)油、小豆蔻丙酮提取物、川芎提取物、膽及分離物、樟腦、桉葉油、當(dāng)歸揮發(fā)油等。在中藥促進(jìn)劑中，薄荷醇是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇為中藥薄荷蒸餾提取的單萜類物質(zhì)?？蓪λ畻钏?、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安縮松、雙氯滅痛等10多種藥物有良好的促滲作用。Kunta等研究了不同濃度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d-檸檬烯對心得安的促滲作用，隨濃度的升高，四者都不同程度縮短了滯后時間，其中薄荷醇對心得安的促滲效果最好。王暉等用體外透皮實驗比較了薄荷醇和氮酮單獨使用以及合用時對水楊酸的透皮影響。結(jié)果提示，單用時薄荷醇對水楊酸的促透作用比氮酮強(qiáng)，二者合用時促運作用并不比單獨使用強(qiáng)，甚至可降低促透效果。王暉等還用相似的方法研究了薄荷醇和冰片對雙氧滅痛的經(jīng)皮透過作用，并將二者與氮酮的保透作用進(jìn)行比較。結(jié)果表明：薄荷酸、冰片對雙氯滅痛的透過量有顯著的促滲作用，但與氮酮相比促滲作用較弱，而時滯較短。因此，薄荷醇和冰片可望作為PE在某些藥物的TDS中應(yīng)用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對甲硝唑進(jìn)行透皮作用比較，發(fā)現(xiàn)含2%薄荷醇和2%氮酮均能促進(jìn)甲硝唑透過皮膚（P＜0.01），兩者的透過率無顯著差異（P＞0.05），但薄荷醇價格比氮酮低廉，且薄荷醇為純中藥提取物，安全性大，外用時還有涼爽感，因此用它作為外用制劑的助滲劑是很有價值的。王暉等以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對親水性和親脂性化合物透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著的促進(jìn)作用，對后者的作用更強(qiáng)；兩者均可使貯庫效應(yīng)的時滯明顯延長。此外，還有報道薄荷油對達(dá)克羅寧有透皮吸收作用；薄荷腦對撲熱息痛、甲硝唑有明顯促透作用。因此，薄荷醇可作為PE被列為實際工作中的首選。

此外，在實際研發(fā)外用制劑中，筆者發(fā)現(xiàn)多種PE的聯(lián)合應(yīng)用，多數(shù)可以達(dá)到單一促進(jìn)劑無法達(dá)到的效果，特別是一些中藥PE的聯(lián)合應(yīng)用比中藥PE與化學(xué)PE的聯(lián)合應(yīng)用效果更好。由于中藥PE的安全性和療效性，使筆者對中藥PE的聯(lián)合應(yīng)用超過化學(xué)PE格外關(guān)注和重視。經(jīng)過對多種常用中藥PE的多次實驗對比，發(fā)現(xiàn)薄荷醇＋丁香揮發(fā)油（以下簡稱薄丁PE）按一定的比例配比促藥透皮效果是較好的。以下是部分該薄丁PE與常用的PE組合中藥PE薄荷醇＋化學(xué)PE氮酮用人體正常皮膚減量法對比，對印度尼西亞南洋永豐藥廠的血竭王活絡(luò)止痛膏藥中烏頭堿促透研究的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)將薄丁PE與薄氮PE對促進(jìn)膏藥中烏頭堿釋放的對比實驗介紹如下。

附表 皮膚減量法測定薄丁PE、薄氮PE對膏藥中烏頭堿釋放量的促進(jìn)對比

1 儀器

薄層掃描儀（島津CS-920）；噴霧器（島津unitSPU-1）；定量毛細(xì)管（美國科學(xué)技術(shù)公司）。

2 試劑

氯仿、無水乙醇、苯、乙酸乙酯、二乙胺等試劑均為分析純；烏頭堿對照品德國F.Merck公司；血竭王活絡(luò)止痛膏藥A（加入占總膏藥量的1%的薄荷醇、1%的丁香揮發(fā)油），血竭王活絡(luò)止痛膏藥B（加入占總膏藥量的1%的薄荷醇、1%的氮酮），印度尼西亞南洋永豐藥廠實驗室樣品；硅膠G（青島海洋化工廠）。

3 人體正常皮膚釋藥量測定

于健康受試者（印尼爪哇族）的左、右臂內(nèi)側(cè)的正常皮膚上分別敷貼面積為6cm×9cm的血竭王膏藥A、B，并分別于2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、36h、48h、60h、72h、120h撕下，洗脫膏層，萃取總生物堿，薄層層析分離烏頭堿，薄層掃描法測定烏頭堿含量，同法平行3次，取其平均值，即得累積釋放藥量。用皮膚減量法測定薄丁PE、薄氮PE對膏藥中烏頭堿釋放量的促進(jìn)對比（由于其他實驗已證明薄丁PE、薄氮PE對膏藥中烏頭堿釋放量均有良好的促進(jìn)，故未設(shè)空白對照組），見附表、附圖1和2。

4 討論

通過對上述實驗數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，在10h內(nèi)加薄丁PE比加常用的薄氮PE有顯著的差異性，在10h內(nèi)加薄氮PE膏藥中烏頭堿的釋放量僅僅是加薄丁PE的60%。此外，由于丁香的止痛、溫里、散寒的作用，使筆者非?？春帽《E在治療風(fēng)濕疼痛類外用制劑的使用，薄丁PE有望成為一類很有前途的中藥聯(lián)合促滲劑。

目前，PE的聯(lián)合促透作用研究主要集中在中藥PE＋化學(xué)PE、化學(xué)PE＋化學(xué)PE的聯(lián)合促滲作用方面，而有關(guān)中藥PE＋中藥PE的聯(lián)合促滲作用報道很少。這可能是因為中藥PE本身的復(fù)方性、成分復(fù)雜，為中藥PE的定性研究帶來一定的困難，但是這并不影響國內(nèi)外廠家對幾種中藥PE聯(lián)合應(yīng)用的使用，在許多藥廠的外用制劑成分表中多寫有薄荷腦、丁香等成分，說明中藥聯(lián)合PE應(yīng)用已經(jīng)被廣泛使用多年，只是沒有把薄荷醇＋丁香揮發(fā)油單獨作為PE聯(lián)合透皮促進(jìn)劑來研究而已。筆者在這方面做了一些研究，但由于水平問題、貼劑基質(zhì)配方的不同、貼劑藥物配方的不同、丁香揮發(fā)油的不同、人種的不同等原因，必然會導(dǎo)致數(shù)據(jù)有些偏差，但薄丁PE對藥物的透皮促進(jìn)的高效性是不容置疑的。希望國內(nèi)外同仁能夠關(guān)注薄丁PE類的透皮促進(jìn)劑，進(jìn)行更加深入的研究，使生產(chǎn)的外用制劑更高效、更安全，造福于更多的患者。