孫 會(huì) 汪祝勝 裴 文*

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014；2.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 臺(tái)州 318000）

3,4,5-三甲氧苯甲酸（3,4,5-trimethoxybenzoic acid）是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品或藥物中間體，可作為高級(jí)食品、香煙和飲料的添加劑。也可用于制備三甲氧基苯甲酰氯、丁香酸和三甲氯基苯甲酸酯等。在醫(yī)藥方面是胃藥、心臟疾病類藥物、抗焦慮藥、退熱藥、治療精神分裂癥藥、抗菌增效藥的重要中間體[1]。因此，為了開(kāi)發(fā)3,4,5-三甲氧苯甲酸的資源，研究綠色化學(xué)合成新方法和新技術(shù)，對(duì)3,4,5-三甲氧苯甲酸的合成方法、化學(xué)反應(yīng)以及在藥物合成中的應(yīng)用等研究進(jìn)展作一介紹。

1 3,4,5-甲氧基苯甲酸的合成

自從1905年Grae be 和Martz 首次報(bào)道了3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法以來(lái)[2]，人們對(duì)他的合成方法進(jìn)行了大量的研究，合成方法可以歸納為甲基化法、酯水解法和醛氧化法3種。

1.1 甲基化法

以沒(méi)食子酸為原料，NaOH 溶液中，用（CH3）2SO4進(jìn)行甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物收率為90%，這是一種報(bào)道較早的方法[1-2]。

該方法使用大量劇毒的硫酸二甲酯，又有許多甲基磺酸鈉副產(chǎn)物產(chǎn)生，污染環(huán)境。在20 世紀(jì)70年代以來(lái)，我國(guó)對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改革。用五倍子單寧酸取代沒(méi)食子酸作為起始原料，將單寧的水解過(guò)程并入“一勺燴”中完成，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)過(guò)程，降低了生產(chǎn)成本[3]。日本和美國(guó)也相繼在該研究領(lǐng)域發(fā)明多項(xiàng)專利[4-5]。

20 世紀(jì)90年代，中國(guó)林科院林化所等單位報(bào)道了用塔拉單寧酸、倍花單寧酸取代五倍子單寧酸或直接用含沒(méi)食子酸的植物原料，如五倍子、塔拉粉作起始原料制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸的新工藝，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了工藝過(guò)程，降低了成本[3]。在傳統(tǒng)工藝的改進(jìn)方面，張鳳秀等對(duì)沒(méi)食子酸生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的廢液進(jìn)行了再利用，將廢液中的沒(méi)食子酸再甲基化，可得到收率為70%的產(chǎn)物[6]。

1.2 酯水解法

1971年，Subramanian 等從植物中提取得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸乙酯，水解后制得了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[7]。由于受資源的限制，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難。1996年，孟祥軍等以對(duì)羥基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)溴代、甲氧基化、甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再經(jīng)水解也可得到產(chǎn)物，總收率為75.5%[8]。

1.3 醛氧化法

用高錳酸鉀、次氯酸鈉氧化3,4,5-三甲氧基苯甲醛制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸是一種較為簡(jiǎn)便的合成路線，收率可達(dá)90%[8-9]。氧化法的關(guān)鍵是3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成。

木質(zhì)素經(jīng)氧化可以得到丁香醛、香蘭醛和對(duì)羥基苯甲醛。3者不經(jīng)分離，經(jīng)溴代、甲氧基化全部轉(zhuǎn)化為丁香醛，再經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，可以得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛，該方法的缺點(diǎn)是3種醛的得率較低[10]。1992年，Carazza 等對(duì)桉樹(shù)木焦油進(jìn)行分餾，取富含丁香醛及其衍生物的240～270℃餾分為原料，經(jīng)甲基化、氧化也可得到目標(biāo)物[11]。

1999年，周寧章用對(duì)羥基苯甲醛作原料，經(jīng)溴代、甲氧基化、甲基化、氧化4 步合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[12]：

在溴代反應(yīng)中加入適量氯氣，使生成的溴化氫轉(zhuǎn)化為溴素，降低了溴的單耗。在甲氧基化一步，以堿式碳酸銅代替氯化亞銅催化劑，以甲醇和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶劑代替純DMF 溶劑，使產(chǎn)品成本降低，總收率提高。

2 3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化學(xué)反應(yīng)

3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化學(xué)反應(yīng)主要包括羧基上的反應(yīng)、苯環(huán)上的取代反應(yīng)和甲氧基官能團(tuán)的反應(yīng)等。

2.1 羧基上的反應(yīng)

3,4,5-三甲氧基苯甲酸具有芳香酸的一般性質(zhì)，可生成酰氯、酸酐、酯和酰胺等羧酸衍生物。

在3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制備反應(yīng)中，主要是采用常規(guī)酯化法。在無(wú)水甲醇中，通入氯化氫氣體進(jìn)行酯化，收率為94%；在NaOH 或NaCO3水溶液中，與硫酸二甲酯反應(yīng)，該法收率較低，只有61%，且使用有毒的硫酸二甲酯，因此目前很少采用[13]；在濃硫酸催化下，與甲醇進(jìn)行酯化[14]。酰氯的制備主要是與氯化亞砜、五氯化磷等氯化物作用[15]。酰氯與氨及胺類衍生物反應(yīng)可生成酰胺化合物。

2.2 苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)

在苯環(huán)的2-位和6-位上可以發(fā)生親電取代反應(yīng)。鹵代反應(yīng)是在苯環(huán)的2-位上引入溴或碘，以便在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)。例如，通過(guò)溴代、甲氧基化反應(yīng)，可得到2,3,4,5-四甲氧基苯甲酸[16]：

Hendrickson 等用氯甲基甲硫醚作為烷基化劑，以ZnCl2為催化劑，在二氯甲烷或二氯乙烷溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，可在苯環(huán)的2-位或2-、6-位同時(shí)引入甲硫基甲基，再用Raney Ni 進(jìn)行還原，可得到相應(yīng)的甲基化產(chǎn)物[17]。通過(guò)原料的化學(xué)計(jì)量或控制反應(yīng)時(shí)間，可得到單取代或二取代產(chǎn)物：

2.3 脫甲基反應(yīng)

在脫甲基反應(yīng)中，直接使用強(qiáng)酸，如發(fā)煙硫酸和濃硫酸，可脫去4-位甲氧基上的甲基，得到丁香酸，但選擇性較差，反應(yīng)不完全[18]：

Horning 等用濃氫溴酸代替濃硫酸，收率可提高到83%[19]；胡先明等選用交聯(lián)聚苯乙烯絡(luò)合金屬鹽樹(shù)脂作為催化劑，與氫氧化鈉或氫氧化鉀作用，收率可達(dá)85%～90%，且可提高反應(yīng)速度[20]。

2.4 Birch 還原反應(yīng)

3,4,5-三甲氧基苯甲酸還可以發(fā)生Birch 還原反應(yīng)，生成3,5-二甲氧基-1,4-二氫苯甲酸：

3,5-二甲氧基-1,4-二氫苯甲酸可用以合成β-環(huán)庚三烯酚酮[21]。

3 3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成藥物的應(yīng)用

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸為中間體合成的藥物，主要是通過(guò)羧基上的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。如早期開(kāi)發(fā)的致幻劑酶斯卡靈，可以通過(guò)酯化、還原和取代等步驟生成腈，最后通過(guò)還原制得[13]?；钚栽囼?yàn)證明，含有3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的藥物具有廣泛的生理活性[22]，這些藥物大多由3,4,5-三甲氧基苯甲酸或酰氯與胺縮合制得。

如胃粘膜保護(hù)藥曲昔匹特，可以通過(guò)3,4,5-三甲氧基苯甲酸與3-氨基吡啶縮合，然后中壓催化氫化制得[23]。用于治療心絞痛、急性心肌梗塞及心律失常的藥物克冠酸，可采用3,4,5-三甲氧基苯甲酸與SOCl2反應(yīng)制得酰氯，不經(jīng)分離直接與6-氨基己酸鈉縮合而得[24]。其他通過(guò)酰氯合成的藥物還有磺胺增效劑TMP、抗心律失常藥603、鬼臼毒素相關(guān)藥物、抗焦慮藥三甲氧啉、退熱藥N-（3,4,5-三甲氧基苯甲?；?對(duì)-氨基苯酚等[18]。趙瑾等人采用類似的方法合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酰茄呢基胺，期望具有治療心臟病、抗癌及抗?jié)钚訹25]。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸的Birch 還原反應(yīng)的產(chǎn)物，可以合成治療精神分裂癥的藥物7-氨甲基-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮[26]。利用不對(duì)稱合成方法，可以合成某些具有抗癌、抗HIV 活性的天然化合物[16，27]。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，3,4,5-三甲氧基苯甲酸在藥物合成中已進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用，受到了人們的高度重視和關(guān)注。但是3,4,5-三甲氧基苯甲酸的來(lái)源比較單一，合成方法和生產(chǎn)工藝需要進(jìn)一步探索和改進(jìn)，對(duì)其衍生物作為一個(gè)合成砌塊沒(méi)有得到充分發(fā)揮。因此，在該研究領(lǐng)域?qū)铣煞椒?、化學(xué)反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展研究和開(kāi)發(fā)，特別是隨著工藝的完善，向多功能、低成本和綠色環(huán)保的方向發(fā)展必將取得更廣泛的應(yīng)用前景。

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