寧忠華，裴紅蕾，顧文棟，徐國平，黃 瑾

(蘇州大學附屬第三醫(yī)院放射腫瘤科，江蘇常州213003)

食管癌是我國高發(fā)惡性腫瘤，放療是治療食管癌的主要方法之一，但是目前術后輔助放療的生存獲益仍有爭議。以往對于食管癌根治術后輔助放療的研究結(jié)果并不一致［1－2］，考慮原因在于以往放療采用二維放療，靶區(qū)劑量和照射范圍存在不足。當前三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)技術已廣泛應用于食管癌放療［3］，其能使靶區(qū)得到精確劑量的照射，最大限度保護靶區(qū)周圍的正常組織，且食管癌術后3D-CRT的照射范圍也越發(fā)規(guī)范合理［4－5］，但胸段食管癌術后3D-CRT的長期生存報道較少。作者對本院144例胸段Ⅱ～Ⅲ期食管癌術后3D-CRT病例進行回顧性分析，總結(jié)影響食管癌術后放療生存的臨床病理因素，為食管癌術后的治療和預后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年3月至2009年12月在我院行胸段食管癌根治術聯(lián)合術后3D-CRT的患者144例，其中男114例，女30例;年齡38～73歲，中位年齡58歲，術前未行放化療，術后僅行放療而未行化療。放療前卡氏評分≥70分，肝腎功能及血常規(guī)在正常范圍，CT或PET-CT檢查無臟器轉(zhuǎn)移。

1.2 手術及分期 手術途徑左徑胸78例，右徑胸51例，電視縱膈鏡輔助手術15例。全組均行縱膈和腹腔二野淋巴結(jié)清掃術。分期采用AJCC第7版分期標準［6］。根據(jù)美國胸科協(xié)會胸內(nèi)淋巴結(jié)分區(qū)標準對手術清掃淋巴結(jié)進行分區(qū)［7］，并計數(shù)患者淋巴結(jié)引流區(qū)域數(shù)。

1.3 放療方法 大部分患者在術后6周內(nèi)開始行3D-CRT。靶區(qū)勾畫:術后殘留病灶或PET-CT高代謝灶則勾畫為GTV，殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)勾畫為GTVnd。胸上段食管癌CTV勾畫為瘤床、吻合口、鎖骨小窩及其附近淋巴結(jié)和縱膈1、2、3P、4、5、7 區(qū)淋巴引流區(qū)。胸中段 CTV 勾畫為瘤床、吻合口和縱膈 1、2、3P、4、5、7、8、9區(qū)淋巴引流區(qū)。胸下段CTV勾畫為瘤床、吻合口和縱膈7、8、9、15、16、17、18、20 區(qū)淋巴引流區(qū)，如15 ～20區(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，則不勾畫在CTV內(nèi)，而增加勾畫1～5區(qū)。PTV為CTV外放0.5 cm。處方劑量:GTV和GTVnd照射量為60～66 Gy/30～33次，PTV照射量為50～60 Gy/25～30次(中位劑量56 Gy/28次)。正常組織限量:脊髓max＜45 Gy;兩肺V20＜28%、V30＜20%，兩肺平均劑量＜13 Gy;心臟V40＜50%;胸腔胃V40＜50%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用 SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier法計算生存率和無病生存率，并采用Log rank檢驗進行單因素生存分析，多因素預后分析采用Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 隨訪 截至2012年12月31日，隨訪5～79個月，中位時間37.5個月。失訪3例，隨訪率97.9%。已死亡74例，死于食管癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移70例，放射性肺炎1例，其他疾病2例，其他原因1例。

2.2 手術結(jié)果 病灶長度1.5～9 cm，中位長度5 cm，共清掃淋巴結(jié)1 352枚，平均每例9.4枚，其中39例清掃＜6枚，57例6～11枚，48例＞12枚;病理證實轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) 177枚，每例 1～7枚，陽性率 13.1%(177/1 352)，轉(zhuǎn)移率 52.8%(76/144)。術后病理均為鱗癌。切緣陽性8例;脈管癌栓7例。見表1。

2.3 生存分析 全組3、5 a總生存率分別為54.1%和45%，3、5 a 無病生存率分別為 51.1%、44.6%。中位生存期和無病生存期分別為46個月和42個月。Ⅱ、Ⅲ期患者中位生存期分別為64個月和24個月。低分化和脈管癌栓患者預后差，中位生存期分別為10個月和18個月，主要原因是多數(shù)病例在1～2 a內(nèi)死于臟器轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移數(shù)大于1組的患者預后也欠佳，中位生存期為19個月。

2.4 單因素分析預后因素 結(jié)果顯示，腫瘤細胞分化程度、N分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、脈管癌栓是影響食管癌術后3D-CRT總生存率和無病生存率的預后因素，術后切緣情況影響無病生存率，但不影響總生存率。見表1。

2.5 Cox多因素預后分析結(jié)果 脈管癌栓(P=0.010)、N 分期(P=0.014)和病理分級(P=0.009)是影響Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌術后3D-CRT總生存率的獨立預后因素，而脈管癌栓(P=0.024)、N分期(P=0.001)、病理分級(P=0.02)和切緣(P=0.034)是影響Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌術后3D-CRT無病生存率的獨立預后因素。見表2。

2.6 放療后毒副反應 出現(xiàn)Ⅲ級急性放射性肺炎1例，吻合口漏1例，需要進行擴張吻合口狹窄6例。未出現(xiàn)胸腔胃潰瘍大出血。

表1 144例胸段食管癌術后3D-CRT患者Log rank檢驗單因素預后分析

表2 144例胸段食管癌術后3D-CRT患者Cox比例風險模型多因素預后分析

3 討論

食管壁的淋巴引流有其特殊性，除了縱向淋巴引流，其黏膜下層的淋巴管可橫向穿透食管壁引流至附近的淋巴結(jié)外，因此食管癌早期即可發(fā)生廣泛地跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，造成患者術后失敗主要原因是復發(fā)和轉(zhuǎn)移［8］，5 a 生存率約為 15% ～24%［9］。而食管癌術后放療的目的主要是殺滅手術后殘留的臨床病灶和淋巴引流區(qū)的微轉(zhuǎn)移灶，降低局部復發(fā)率和提高生存期。肖澤芬等［1］報道Ⅲ期食管癌患者術后放療組的5 a生存率為34.1%，明顯高于單一手術組的17.6%;陳俊強等［10］研究食管癌單純手術組590例5 a生存率29.6%，遠低于術后放療組355例的38.0%;李成林等［11］對134例食管癌二野淋巴結(jié)清掃術后復發(fā)規(guī)律進行探討，發(fā)現(xiàn)鎖骨上、喉返神經(jīng)區(qū)、奇靜脈淋巴結(jié)和隆突下淋巴結(jié)是二野淋巴結(jié)清掃術后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)區(qū)，提示胸段食管癌術后輔助放療靶區(qū)應以鎖骨上及上縱膈尤其是喉返神經(jīng)區(qū)為主。作者對144例Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌縱膈和腹腔二野清掃術后采用3DCRT，臨床靶區(qū)包括鎖骨上、縱膈高危區(qū)域，3D-CRT計劃在保護腫瘤周圍正常組織的同時確保靶區(qū)的覆蓋度和均勻度，有助于提高局控率。Ⅱ～Ⅲ期患者5 a總生存率分別為53.4%和31.8%，與上述術后輔助放療的研究結(jié)果相仿。與以往食管癌單獨手術5 a生存率相比，食管癌術后輔助放療確實能降低局部復發(fā)率，提高5 a生存率。

食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，作者對144例行縱膈和腹腔二野淋巴結(jié)清掃術，陽性率 13.1%，轉(zhuǎn)移率52.8%，與王軍等［12］的結(jié)果相近。食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍越廣，預后越差，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是保證臨床分期準確性和判斷預后的基本前提。Hosch等［13］認為按照轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的區(qū)域進行N分期更為合理。食管壁豐富的縱向淋巴引流，決定了食管癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布范圍廣泛。諸葛雪朋等［14］將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)范圍劃分為無轉(zhuǎn)移、1野轉(zhuǎn)移、≥2野轉(zhuǎn)移，三者間生存率差異有統(tǒng)計學意義，認為即使相同數(shù)目的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，當其集中分布在某一引流區(qū)域和分散于不同的引流區(qū)域時，患者的預后可能截然不同。單因素分析表明N分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)都與預后呈負相關，但是多因素分析未能證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)與預后的相關性。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與食管癌術后區(qū)域復發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關，Chen等［15］和 Xu 等［16］均認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)是食管癌術后最重要的預后因素，本研究結(jié)果也提示N分期是影響總生存率和無病生存率的獨立預后因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)愈多，生存期愈差，相比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)，能更好地反映患者的預后。

腫瘤細胞分化程度愈差，惡性程度愈高，但 Li等［2］認為對于食管鱗癌，腫瘤分化程度與生存率之間無顯著關聯(lián)。而第7版分期中把腫瘤分化程度作為區(qū)分Ⅰ、Ⅱ期食管鱗癌的重要因素［17］，本研究中腫瘤細胞分化程度與生存預后密切相關，腫瘤細胞分化越低，預后越差。

腫瘤生長其伴隨的營養(yǎng)血管亦開始形成，新生毛細血管基底膜本身存在缺損，薄壁的小靜脈壁也有縫隙，加上微小淋巴管道等脈管結(jié)構(gòu)，為腫瘤侵入血管和淋巴結(jié)形成癌栓提供了條件。進入血液循環(huán)和淋巴循環(huán)的腫瘤細胞在運送過程中大多數(shù)被殺死，只有極少數(shù)相互聚集形成微小癌栓。食管黏膜下有豐富的脈管系統(tǒng)，當腫瘤侵及黏膜下層后，極易侵及這些脈管系統(tǒng)，導致脈管癌栓形成。原志慶等［18］的研究表明食管、賁門癌癌栓組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于對照組，提示癌組織中脈管癌栓形成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必要條件，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是癌組織中脈管癌栓形成的外在表現(xiàn)。本研究中7例脈管癌栓病例，其中有5例患者均在1 a內(nèi)死于多臟器轉(zhuǎn)移，脈管癌栓是影響食管癌術后3DCRT總生存率和無病生存率的獨立預后因素?；诘头只兔}管癌栓患者預后極差，多數(shù)在1～2 a內(nèi)死于臟器轉(zhuǎn)移，作者認為該類患者無論T、N分期可能都需要視為Ⅲ期對待，術后是否需要加予全身化療或進行同步放化療，有待進一步研究。

食管癌術后切緣陽性是術后放療的明確指征。我們發(fā)現(xiàn)切緣陽性是影響無病生存期的獨立預后因素，但不影響總生存期，表明術后放療確實改善了切緣陽性患者的預后。Rice等［17］報道食管腫瘤部位也是影響食管鱗癌預后的一個因素。由于食管上中段解剖關系復雜，淋巴結(jié)清掃困難，術后殘留微小病灶的可能性較大，故食管上中段單獨手術后局部復發(fā)比下段多見［15，19］。本研究中腫瘤部位與預后無明顯影響，考慮原因主要是3D-CRT的應用保證了高危區(qū)域的照射劑量，其次手術技能和腔鏡手術的發(fā)展使中上段食管癌的淋巴清掃較以往有明顯改善，這2個方面的作用有助于降低了食管鱗癌局部復發(fā)率，使腫瘤部位對食管鱗癌的影響明顯下降。

總之，食管癌術后3D-CRT安全有效，毒副反應可接受，能降低腫瘤局部復發(fā)率，提高生存率。脈管癌栓、腫瘤細胞分化程度和N分期是預測食管鱗癌術后3D-CRT療效的重要因素。

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