劉立麗，曾 艷

丙戊酸鈉是廣譜抗癲疒間藥，劑型多樣，價格適中，在臨床中廣泛應用。由于其治療窗窄，個體差異大，且藥物過量與用藥劑量不足的臨床癥狀相似，所以，監(jiān)測其血藥濃度十分必要。有報道，丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度相關(guān)度差，濃度與藥效的相關(guān)度明顯大于劑量與藥效的相關(guān)度［1］。因此，用其血藥濃度來衡量療效較為客觀。本次調(diào)查主要研究丙戊酸鈉血藥濃度與療效、劑型、不良反應及患者的年齡、病理狀態(tài)等各因素的關(guān)系，為臨床提供最佳治療方案，減少不良反應發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2012年1-8月，我院門診及住院確診為癲疒間，且均為丙戊酸鈉單藥控制發(fā)作的患者。

1.2 藥品、試劑及儀器 藥品:丙戊酸鈉糖衣片(湖南省湘中制藥有限公司生產(chǎn)，0.2 g/片)，丙戊酸鈉緩釋片(德巴金緩釋片，杭州賽諾菲民生制藥有限公司，0.5 g/片)，丙戊酸鈉糖漿(德巴金糖漿，杭州賽諾菲民生制藥有限公司，12 g∶300 mL/瓶。試劑:丙戊酸檢測試劑盒(美國雅培公司)。儀器:AxSYM-雅培全自動免疫分析系統(tǒng)(美國雅培公司)。

1.3 研究方法

1.3.1 血藥濃度測定方法 所有癲疒間患者在服藥達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后(至少5～7個半衰期)采血。采血時間為晨起服藥前血漿樣品，屬全天谷濃度。抽肘靜脈血3～5 mL，丙戊酸鈉血藥濃度測定采用熒光偏振免疫法。

1.3.2 收集病例資料，判斷病情控制及不良反應發(fā)生情況 相關(guān)信息包括:姓名、性別、年齡、身高、體重、臨床診斷、用藥方法、病情控制情況、是否合并用藥、不良反應等。

1.3.3 療效評價標準［2］所有病例均在監(jiān)測血藥濃度當天進行療效判定，比較用藥前后的癲疒間發(fā)作次數(shù)。顯效:發(fā)作完全控制或減少75%以上;有效:發(fā)作減少50% ～75%;無效:臨床發(fā)作頻率減少不足50%或比服藥前增加(有效、無效均視為未顯效)。

1.3.4 不良反應關(guān)聯(lián)性評價 參照國家藥品不良反應中心的藥品不良反應評價判斷標準。

1.3.5 排除標準 合并使用其他抗癲疒間藥物或資料不全的病例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 確診為癲疒間患者419例。男285例，女134例。年齡1～85歲。服用緩釋制劑240例，普通片劑133例，口服液46例。服藥劑量為0.16～2 g/d。

2.2 丙戊酸鈉血藥濃度、療效及不良反應情況見表1。根據(jù)丙戊酸鈉血藥濃度范圍分為5組。血藥濃度控制在50～110 mg/L時，癲疒間控制顯效率為47.4% ～63.8%;血藥濃度＞110 mg/L時，療效下降(30.0%);濃度低于有效治療濃度范圍時，仍有45.7%的患者病情控制情況表現(xiàn)為顯效。由表1可見，隨著濃度升高，不良反應例數(shù)有逐漸增加趨勢。

表1 丙戊酸鈉單藥治療的療效、不良反應(例，%)

2.2 服用不用劑型丙戊酸鈉的血藥濃度比較見表2。

表2 服用不同劑型丙戊酸鈉的血藥濃度結(jié)果(例，%)

2.3 丙戊酸鈉不良反應與血清濃度的關(guān)系見表1、表3。共發(fā)生不良反應50人次，56例次(同一人可能出現(xiàn)不同系統(tǒng)的不良反應)。不良反應在每一濃度范圍內(nèi)均有發(fā)生，多數(shù)患者能夠耐受。其中，消化系統(tǒng)不良反應多發(fā)生在有效血藥濃度中、低范圍內(nèi)，主要表現(xiàn)為厭食、惡心、胃部不適、食欲增加等;神經(jīng)系統(tǒng)不良反應多數(shù)發(fā)生在有效血藥濃度范圍的中、高階段，表現(xiàn)為嗜睡、煩躁共濟失調(diào)等。

表3 丙戊酸鈉不良反應發(fā)生與血藥濃度的關(guān)系(例)

2.4 各年齡組血藥濃度與療效見表4。

表4 不同年齡組血藥濃度及療效比較(例，%)

3 討論

3.1 關(guān)于血藥濃度與療效 本研究結(jié)果表明，血藥濃度控制在50～110 mg/L時，隨著血藥濃度的增加療效逐漸增強，癲疒間控制的顯效率在45.7% ～63.8%之間。由表1可見，癲疒間控制的好轉(zhuǎn)變化程度并不顯著，說明血藥濃度與療效呈低度相關(guān)。但當血藥濃度增加至110 mg/L以上時，療效(控制率30.0%)反而下降。分析原因一方面可能與癲疒間的嚴重程度、癲疒間類型等多因素有關(guān)(難治性癲疒間);另一方面，反映出當血藥濃度超出一定范圍時，亦有可能引起癲疒間發(fā)作。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，血藥濃度低于常規(guī)的有效范圍(＜50 mg/L)時，仍有45.7%的患者控制良好，說明應用丙戊酸鈉治療癲疒間時，需要個體化給藥。本次研究顯示，血藥濃度達70～90 mg/L時，不僅療效確定，且不良反應發(fā)生較少。因此，丙戊酸鈉治療癲疒間療效個體差異大，宜從小劑量開始用藥，逐漸增加劑量至控制發(fā)作或接近出現(xiàn)明顯不良反應為止。

3.2 血藥濃度與劑型 由表2可見，緩釋片組平均血藥濃度(70.2 mg/L)在有效治療濃度范圍內(nèi)(50～100 mg/L)的例數(shù)占緩釋組的72.5%，明顯高于其他兩組劑型。緩釋劑型在胃內(nèi)釋放緩慢，腸內(nèi)亦緩慢吸收，延長了藥物在體內(nèi)的駐留時間(藥物作用時間長)，且避免了峰谷現(xiàn)象。由此證實緩釋劑在臨床應用中的重要價值。本次調(diào)查中，緩釋劑組高于100 mg/L的例數(shù)占緩釋劑型組的9.1%，明顯高于口服液組及普通片組。說明雖然緩釋劑組能夠最大限度地保證藥物的治療濃度，但也要通過適當減低服藥量避免出現(xiàn)中毒。緩釋劑型適合年齡較大能夠進行吞服的兒童、成人，尤其適用于服藥依從性較差及老年患者。

3.3 血藥濃度與不良反應

3.3.1 由于癲疒間患者服藥周期長，丙戊酸鈉治療窗小，所以易發(fā)生不良反應。由表1可見，本次調(diào)查中，不良反應發(fā)生率為11.9%，累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚黏膜等。不良反應的發(fā)生率與血藥濃度呈相關(guān)性，隨著濃度升高，不良反應發(fā)生率有逐漸增加趨勢。當濃度接近中毒濃度(＞90 mg/L)和超過中毒濃度(＞110 mg/L)時，不良反應發(fā)生頻率明顯增加。因此，提醒臨床醫(yī)生當丙戊酸鈉濃度＞90 mg/L時，警惕不良反應的發(fā)生。

3.3.2 各類型不良反應在每一階段血藥濃度范圍內(nèi)均有發(fā)生。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應多數(shù)發(fā)生在濃度中、高階段。表現(xiàn)為多動、脾氣暴躁易怒、嗜睡、共濟失調(diào)等。典型病例:患者，男，50歲，口服丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/次，3次/d，服藥療程6個月，近10 d睡醒后出現(xiàn)亂語及認知障礙，走路不穩(wěn)，摔倒4次。測血藥濃度79.74 mg/L，癲疒間發(fā)作控制情況明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)減量半個月后共濟失調(diào)、亂語表現(xiàn)明顯減輕。分析原因，丙戊酸鈉的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應與丙戊酸鈉代謝產(chǎn)物選擇性地在黑質(zhì)、四疊體、海馬等區(qū)域堆積，引起基底節(jié)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸神經(jīng)通路功能失調(diào)有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應多數(shù)發(fā)生在開始用藥半年內(nèi)或加量時［3］。該患者經(jīng)適當減量后，癥狀明顯減輕。消化系統(tǒng)不良反應較常見，在本次調(diào)查中，多出現(xiàn)在治療開始早期或加量后，處于血藥濃度的中、低階段?？赡苁且驗橛帽焖徕c治療時開始劑量較小，增加劑量過快導致消化系統(tǒng)反應。在血藥濃度升高過程中，患者對藥物產(chǎn)生了一定的耐受，發(fā)生消化系統(tǒng)的不良反應的幾率反而下降。因此，提醒醫(yī)生療效不佳需要增加給藥量時，為避免不良反應發(fā)生，應減緩加藥速度。

本組病例中，出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(血小板、纖維蛋白原降低各1例)。丙戊酸鈉對止血功能異常與劑量相關(guān)，并非藥物的特異性反應，而屬A型不良反應，且多數(shù)發(fā)生在用藥3個月內(nèi)。此次發(fā)生血小板減少的患者血藥濃度為21.6 mg/L，說明血小板減少在濃度較低時仍可發(fā)生。有報道，纖維蛋白原含量與血藥濃度呈負相關(guān)［4］。本組服用丙戊酸鈉后，纖維蛋白原降低患者血藥濃度為78.33 mg/L，未出現(xiàn)出血傾向，與文獻報道發(fā)生規(guī)律一致。在此提醒臨床醫(yī)生，長期服用丙戊酸鈉者必要時進行凝血功能檢查。因此，雖然丙戊酸鈉不良反應發(fā)生頻率高，但多數(shù)為一過性，或者通過減量和對癥處理后癥狀均可以減輕或消失。

3.4 年齡與血藥濃度 0～3歲年齡組平均血藥濃度略低(53.3 mg/L)，與年齡、體重有一定關(guān)系。年齡、體重可影響丙戊酸鈉清除，隨年齡增加丙戊酸鈉清除率呈非線性下降，年齡小清除率高，體重對清除率的影響也存在相似趨勢［5］。這種現(xiàn)象在3歲以下幼兒表現(xiàn)更為明顯。加之兒童期生長發(fā)育旺盛，身高體重變化大，所以，用藥時，應根據(jù)年齡、體重有所區(qū)別，小年齡低體重適當提高劑量。60歲以上老年組平均血藥濃度略高(64.9 mg/L)，這與老年人肝腎功能下降，清除丙戊酸鈉的能力降低，以及飲酒、并用藥物等多因素有關(guān)。癲疒間的控制程度在各年齡組未見明顯差異。說明丙戊酸鈉治療癲疒間個體差異大，與疾病嚴重程度、癲疒間類型、病理狀態(tài)、合并用藥、勞累、情緒、個體代謝、依從性等多因素有關(guān)。

3.5 病理狀態(tài)與血藥濃度 患有肝、腎、心臟和胃腸道等臟器疾病的患者，可明顯影響丙戊酸鈉的吸收、分布、代謝和排泄。心衰患者由于肝腎血流量減少，可影響藥物消除;肝功能不良影響代謝;腎功能異常影響藥物排泄。典型病例:男，85歲，因帕金森、肺炎、癲疒間入院。服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，3次/d，癲疒間控制不佳。查肝腎功能正常，丙戊酸鈉血藥濃度3.14 mg/L，重度胃潴留。分析原因:該患者為老年男性，目前肝腎功能正常，癲疒間控制不佳的主要原因為藥物吸收不佳，導致血藥濃度異常低。嚴重胃潴留狀態(tài)，胃腸蠕動較慢，緩釋劑型在胃內(nèi)少量釋放，藥物無法從胃內(nèi)排泄至藥物吸收的主要部位小腸，不能充分釋放藥物吸收至血液，藥效受到影響。建議采取靜脈注射劑型，直接將藥液注入血液中，減免吸收過程，直接發(fā)揮藥效，控制癲疒間。

3.6 合并用藥與血藥濃度及療效 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，許多非抗癲疒間藥物與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，影響了丙戊酸鈉的治療效果，值得臨床關(guān)注。典型病例:患者，男，49歲，腦膿腫術(shù)后，數(shù)日后出現(xiàn)癲疒間發(fā)作。醫(yī)生根據(jù)藥敏結(jié)果給予美羅培南(2 g，q8h，靜脈滴注)抗感染治療 14 d，丙戊酸鈉(0.2 g，3次/d)口服8 d。感染控制好轉(zhuǎn)，但癲疒間控制不佳。查丙戊酸鈉血藥濃度1.55 mg/L，明顯低于有效治療濃度范圍?；颊甙d疒間控制不佳，與美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度關(guān)系密切。美羅培南與丙戊酸鈉聯(lián)用使后者在肝臟中水解增加，從而使丙戊酸鈉血藥濃度降低［6］。另外，美羅培南還可誘發(fā)癲疒間發(fā)作，但幾率較亞胺培南低，約為0.08%。誘發(fā)癲疒間的機制可能是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸結(jié)合，阻斷中樞抑制性遞質(zhì)作用，從而增強中樞興奮作用。藥師建議根據(jù)臨床適當調(diào)整用藥。對于患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，應避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒及其他有神經(jīng)毒性的抗生素合用。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多患有心腦血管疾病的老年患者在使用丙戊酸鈉的同時，服用阿司匹林。兩者合用可減少血小板凝聚而導致出血時間延長。丙戊酸鈉與華法林、肝素、溶血栓藥合用可增加出血危險;與三環(huán)抗抑郁藥、氟哌啶醇、單胺氧化酶抑制藥合用可降低興奮閾值和丙戊酸鈉的效果等。

綜上所述，在日常工作中丙戊酸鈉治療癲疒間耐受性較好、療效確定，但也有眾多值得臨床關(guān)注的問題，需要個體化給藥。

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