孔 軍，陳寅生，嚴(yán) 琳＊

（1.河南大學(xué)學(xué)生處，河南 開封475001； 2.河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開封475004）

羥基廣泛存在于許多在生理上和合成上有意義的化合物中，如核苷、碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物、聚醚以及某些氨基酸的側(cè)鏈.另外，羥基也是有機(jī)合成中一個很重要的功能基，其可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、羧基等多種官能團(tuán).在化合物的氧化、?；?、鹵化、脫水反應(yīng)或許多官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化過程中，我們常常需要將羥基保護(hù)起來.在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性地對羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)往往是許多新化合物開發(fā)時的關(guān)鍵所在.

羥基保護(hù)主要是將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見.其中叔丁基二甲基硅醚（TBDMS）是使用頻率較高的保護(hù)醚，其特點(diǎn)是在溫和的條件下易與保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，而且在堿性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定［1－2］.另外，好的保護(hù)基還應(yīng)該在溫和條件下較易除去.盡管四丁基氟化銨（TBAF）是常用的脫去TBDMS的試劑，但是由于其較強(qiáng)的堿性以及親核性氟離子的存在，導(dǎo)致其脫TBDMS的反應(yīng)選擇性不高且副產(chǎn)物較多［3－4］.因此需要尋找一些更溫和、方便的方法以脫去TBDMS保護(hù)醚.由于電子效應(yīng)影響，烷基TBDMS醚易去保護(hù)，目前已經(jīng)開發(fā)出很多成功脫去烷基TBDMS醚的方法［1－2］，而成功脫去芳基TBDMS醚的方法卻很少.已經(jīng)報道的在酸性條件下脫去芳基TBDMS醚的方法僅有兩例.1997年ANGLE和WADA報道了使用樟腦磺酸成功脫去了仲醇的TBDMS醚［5］；2006年BHATT和NAYAK報道了使用銅（Ⅱ）的溴化物催化脫TBDMS醚的反應(yīng)［6］，但是選擇性不高.在堿性條件下脫去芳基TBDMS醚的方法相對較多，氟化物（TBAF，KF）［2，7－9］，強(qiáng) 堿 （KOH，NaOH，LiOH）［10－12］，碳 酸 鹽 （K2CO3、Cs2CO3）［13－15］，醋 酸 鹽 （LiOAc）［16］和一些有機(jī)堿（四甲基胍［17］，三乙胺，N－氧化物［18］）都可用來催化此反應(yīng).本文作者報道了在溫和的室溫條件下，采用廉價易得的磷酸鹽（Na3PO4·12H2O）選擇性脫去芳基TBDMS醚的方法，這是第一次使用磷酸鹽脫去芳基TBDMS醚的報道（圖1）.同時將我們建立的方法應(yīng)用于TBDMS醚保護(hù)的足葉草毒素類似物（1）的脫保護(hù)，以67%的收率成功地得到相應(yīng)的酚（2）（圖2）.

圖1 Na3PO4·12H2O催化的脫芳基TBDMS醚反應(yīng)Fig.1 Deprotection of aryl TBDMS ethers to phenols using Na3PO4·12H2O

圖2 Na3PO4·12H2O催化的選擇性脫TBDMS醚反應(yīng)Fig.2 Selective deprotected of TBDMS－protected 4′－desmethylepipodophyllotoxin in the presence of 0.5 equivalent of Na3PO4·12H2O in DMF at room temperature

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振波譜由Bruker DPX－500型超導(dǎo)核磁共振儀測定；IR譜使用Nicolet IR 200紅外光譜儀測定，KBr壓片；質(zhì)譜數(shù)據(jù)由Bruker Esquire 3000（ESI）型質(zhì)譜儀測定；薄層層析采用GF254高效硅膠板，柱層析色譜使用200～300目柱層析硅膠，其他試劑均為市售分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

脫芳基TBDMS醚反應(yīng)的方法：以化合物1為底物的反應(yīng)為例.將化合物1（0.5mmol）（實(shí)驗(yàn)室自制）溶于DMF（2.0mL）溶液中，加入適量 Na3PO4·12H2O （0.25mmol），室溫下攪拌，TLC監(jiān)測原料消失時停止反應(yīng).用飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，快速柱層析（V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1）得化合物2，收率67%.

1.3 化合物光譜數(shù)據(jù)

所有化合物都通過結(jié)構(gòu)表征進(jìn)行了確證，本文只顯示特征化合物1和2的光譜數(shù)據(jù).

化合物1.白色固體；mp 161.8～163.5℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：0.04（s，6H），0.09（s，6H），0.87（s，9H），0.94（s，9H），2.84（m，1H），3.38（dd，1H，J＝5.3，27.5Hz），3.66（s，6H），4.24（d，2H，J＝4.9Hz），4.57（t，1H，J＝5.3Hz），4.86（d，2H，J＝2.9Hz），5.96（d，2H，J＝1.5Hz），6.20（s，2H），6.51（s，1H），6.75（s，1H）.13C NMR （125MHz，CDCl3）δ：－4.3（two peaks），－3.8，－3.1，0.2，1.3，18.5，18.9，26.1，26.2，39.5，40.8，44.1，56.3，68.0，68.1，101.6，108.9，109.6，110.9，132.1，132.6，132.7，134.1，147.0，148.2，151.2，175.5.LRMS（ESI）：651.2（M＋Na＋）.IR（KBr）：2 955，2 929，2 895，2 857，1 778，1 586，1 512，1 484，1 335，1 253，1 129，837，780cm－1.

化合物2.白色固體；mp 213.9～215.1℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：0.13（s，6H），0.87（s，9H），2.85（m，1H），3.40（dd，1H，J＝5.3，27.5Hz），3.76（s，6H），4.25（t，1H，J＝4.6Hz），4.59（d，1H，J＝5.3Hz），4.87（d，2H，J＝2.9Hz），5.97（d，2H，J＝3.2Hz），6.26（s，2H），6.51（s，1H），6.76（s，1H）.13C NMR （125MHz，CDCl3）δ：－3.9，－3.1，0.2，18.5，26.2，39.5，40.6，44.1，56.8，68.0，68.1，101.6，108.4，109.7，110.8，131.3，132.1，132.4，146.6，147.0，148.3，175.6.LRMS（EI，m／z）：514（M＋，15.68%）.IR （KBr）：3 534，2 928，2 856，1 782，1 582，1 510，1 484，1 328，1 249，1 126，838，783cm－1.

2 結(jié)果和討論

首先我們以4－甲基苯TBDMS醚為模版，進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化.先以0.5equiv.的Na3PO4·12H2O為脫TBDMS醚試劑在室溫條件下進(jìn)行研究（表1，Entries 1－4），但是反應(yīng)沒有進(jìn)行.當(dāng)溶劑變?yōu)橘|(zhì)子性溶劑乙醇時，經(jīng)核磁和質(zhì)譜驗(yàn)證我們得到了相應(yīng)的脫TBDMS醚產(chǎn)物4－甲基苯酚（表1，Entry 5），收率為41%.當(dāng)溶劑換成水時，反應(yīng)仍能進(jìn)行，但是收率有所下降（表1，Entry 6）.在相同條件下得到的最優(yōu)溶劑是高極性質(zhì)子惰性的溶劑DMF，反應(yīng)1.8h，收率97%（表1，Entry 7）.Na3PO4·12H2O的用量降至0.1equiv.時，依然具有很好的催化效率（表1，Entry 8）.使用混合溶劑，并改變DMF和H2O的比例，均對反應(yīng)沒有很好的促進(jìn)作用（表1，Entry 9，10）.綜合考慮效率和溶劑體系對反應(yīng)的影響后，該脫TBDMS醚反應(yīng)最優(yōu)化條件定為：0.5equiv.Na3PO4·12H2O為催化劑，溶劑為DMF（表1）.

表1 Na3PO4·12H2O催化4－甲基苯TBDMS醚脫TBDMS醚反應(yīng)的反應(yīng)條件篩選aTable 1 Solvent effect investigations on deprotection of p－methylbenzyl TBDMS ether using Na3PO4·12H2Oa

隨后，我們在優(yōu)化的反應(yīng)條件下對底物的適用范圍進(jìn)行了考察 （表2）.如表2所示，所有的芳基TBDMS醚都能以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚.芳環(huán)上具有吸電子取代基底物（表2，Entries 1－3）的反應(yīng)速率明顯高于芳環(huán)上具有給電子取代基的底物（表2，Entries 7－8）.但是該催化體系對烷基TBDMS醚無效（表2，Entries 10－13）.

表2 Na3PO4·12H2O催化的脫TBDMS醚反應(yīng)aTable 2 Deprotection of aryl and alkyl TBDMS ethers to phenols and alcohols using Na3PO4·12H2Oa

進(jìn)一步，我們考察了此方法的化學(xué)選擇性問題.如表3所示，所有的含有其他功能基的芳基TBDMS醚都能以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚.多種官能團(tuán)如脂肪族TBDMS醚（表3，Entries 1－5）、TBDPS醚（表3，Entries 6）、羧酸酯（表3，Entries 7－11）、碳酸酯（表3，Entries 12－13）、THP醚（表3，Entries 14）及磺酸酯（表3，Entries 15）等在此反應(yīng)條件下均能保持完整.

表3 Na3PO4·12H2O催化的含有其他功能基底物的脫TBDMS醚反應(yīng)aTable 3 Chemoselective deprotection of various ary TBDMS－protected ethers using Na3PO4·12H2Oa

近年來，由于光學(xué)純的足葉草毒素及其類似物與抗腫瘤藥物依托泊苷（VP－16）、替尼泊苷（VM－26）的結(jié)構(gòu)非常相似，而引起化學(xué)家的廣泛關(guān)注.但是，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性環(huán)境下容易消旋.用我們建立的方法，將TBDMS醚保護(hù)的足葉草毒素類似物（1）溶于DMF中，加入0.5equiv.的Na3PO4·12H2O室溫下攪拌，以67%的收率成功地得到了相應(yīng)的酚（2）（圖2）.

3 結(jié)論

綜上所述，我們發(fā)展了由磷酸鹽（Na3PO4·12H2O）為催化劑，在溫和的室溫條件下成功用于選擇性脫去芳基TBDMS醚的方法，具有多種官能團(tuán)耐受性，且催化劑廉價易得，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景.

［1］CROUCH R D.Selective monodeprotection of bis－silyl ethers［J］.Tetrahedron，2004，60（28）：5833－5871.

［2］COREY E J，VENKATESWARLU A.Protection of hydroxyl groups astert－butyldimethylsilyl derivatives［J］.J Am Chem Soc，1972，94（17）：6190－6191.

［3］COREY E J，SNIDER B B.A total synthesis of（±）－fumagillin［J］.J Am Chem Soc，1972，94（4）：2549－2550.

［4］HAYAMI J I，ONO N，KAJI A.Quaternary ammonium fluoride：a reagent for proton abstraction［J］.Tetrahedron Lett，1968，9（11）：1385－1386.

［5］ANHLE S R，WADA T.An approach to the narciclasine alkaloids via a quinone methide initiated cyclization reaction［J］.Tetrahedron Lett，1997，38（46）：7955－7958.

［6］BHATT S，NAYAK S K.A facile and catalytic method for selective deprotection oftert－butyldimethylsilyl ethers with copper（Ⅱ）bromide［J］.Tetrahedron Lett，2006，47（47）：8395－8399.

［7］BLASS B E，HARRIS C L，PORTLOCK D E.A facile，selective KF／Al2O3mediated method for the deprotection of aryl silyl ethers and preparation of aryl SEM ethers［J］.Tetrahedron Lett，2001，42（9）：1611－1613.

［8］SCHMITTLING E A，SAWYER J S.Selective desilylation oftert－butyldimethylsilyl ethers of phenols using potassium fluoride－alumina and ultrasound［J］.Tetrahedron Lett，1991，32（49）：7207－7210.

［9］COLLINGTON E W，F(xiàn)INCH H，SMITH I J.Selective deprotection of alcoholic and phenoilc silyl ethers［J］.Tetrahedron Lett，1985，26（25）：681－684.

［10］ANKALA S V，F(xiàn)ENTEANY G.Selective deprotection of either alkyl or aryl silyl ethers from aryl，alkyl bis－silyl ethers［J］.Tetrahedron Lett，2002，43（27）：4729－4732.

［11］CROUCH R D，STIEFF M，F(xiàn)RIE J L，et al.Selective deprotection of silyl－protected phenols using solid NaOH and a phase transfer catalyst［J］.Tetrahedron Lett，1999，40（16）：3133－3136.

［12］JIANG Zhi Yong，WANG Yan Guang.A mild，efficient and selective cleavage of aryltert－butyldimethylsilyl ethers using KOH in ethanol［J］.Chem Lett，2003，32（7）：568－569.

［13］WILSON N S，KEAY B A.Mild base mediated desilylation of various phenolic silyl ethers［J］.Tetrahedron Lett，1997，38（2）：187－190.

［14］JIANG Zhi Yong，WANG Yan Guang.A mild，efficient and selective deprotection oft－butyldimethylsilyl－protected phenols using cesium carbonate［J］.Tetrahedron Lett，2003，44：3859－3861.

［15］PRAKASH C，SALEH S，BLAIR I A.Selective removal of phenolic and alcoholic silyl ethers［J］.Tetrahedron Lett，1994，35（41）：7565－7568.

［16］WANG Bing，SUN Hui Xia，SUN Zhi Hua.LiOAc－Catalyzed chemoselective deprotection of aryl silyl ethers under mild conditons［J］.J Org Chem，2009，74（4）：1781－1784.

［17］OYAMA K I，KONDO T.A novel and convenient chemoselective deprotection method for both silyl and acetyl groups on acidic hydroxyl groups such as phenol and carboxylic acid by using a nitrogen organic base，1，1，3，3－tetramethylguanidine［J］.Org Lett，2003，5（2）：209－212.

［18］ZUBAIDHA P K，BHOSALE S V，HASMI A M.A facile and selective deprotection oftert－butyldimethylsilyl ethers of phenols using triethylamine N－oxide［J］.Tetrahedron Lett，2002，43（40）：7277－7279.