李艷芹 倪旭暉

(杭州民生藥業(yè)有限公司，浙江 杭州 310011)

0 前言

比卡魯胺（I，Bicalutamide）是英國(guó)捷利康公司開(kāi)發(fā)的一種較新的非甾體類抗雄激素藥物，商品名為康士得（Casodex），其化學(xué)名為(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺。在臨床上，比卡魯胺被廣泛與一種促黃體激素釋放激素類似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林等聯(lián)合使用，且非常適用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治療[1]。其作用特異性強(qiáng)，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長(zhǎng)的半衰期[2]。

文獻(xiàn)報(bào)道的比卡魯胺的合成路線主要有三大類。第一類，以溴丙酮為起始原料，經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、氰化鉀羰基加成、水解成α-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成[3]。第二類，以2,3-環(huán)氧基-2-甲基丙酸甲酯為起始原料，經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、水解成α-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成[3]。第三類：以2-甲基丙烯酰氯為起始原料，經(jīng)與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、碳碳雙鍵氧化成環(huán)氧化合物1,2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）、再與 4-氟苯硫酚縮合、氧化而成[4-6]。

圖1 I的合成路線

根據(jù)實(shí)驗(yàn)及原料來(lái)源綜合分析，我們采用第三類路線合成比卡魯胺，并進(jìn)行以下工藝改進(jìn)。（1）環(huán)氧化合物II為外購(gòu)中間體，作為起始原料，經(jīng)縮合、氧化二步反應(yīng)即得目標(biāo)化合物I，合成路線如圖1所示。（2）對(duì)文獻(xiàn)[4]的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。在縮合反應(yīng)這步，原工藝需在低溫、無(wú)水、無(wú)氧及強(qiáng)堿的苛刻條件下進(jìn)行，我們改用二甲基甲酰胺為溶劑、四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑、碳酸鉀為縛酸劑，使反應(yīng)無(wú)需控制水分，并可在溫和條件下進(jìn)行，反應(yīng)收率明顯提高，更便于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀 （溫度未校正）；Nicolet 560型付立葉紅外光譜儀 （溴化鉀壓片法）；Avance DMX500核磁共振波譜儀；Esquire-LC型電噴霧離子阱質(zhì)譜；Flash EA1112型元素分析儀；DSC Q100 V7.3型差熱掃描儀。

1,2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺、4-氟苯硫酚和間氯過(guò)氧化苯甲酸為工業(yè)品，其他試劑均為市售分析純。

1.2 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III）

在250 mL的三口瓶中，加入1,2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）27.0 g（0.1 mol）、二甲基甲酰胺 100 mL、碳酸鉀 15.0 g、四丁基溴化銨0.5 g和4-氟苯硫酚15.0 g（1.17 mol），攪拌下升溫至60℃～70℃，保溫反應(yīng)16 h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入500 mL水中，用乙醚提取，合并提取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶媒，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，即得白色結(jié)晶III 35.4 g，收率88.9%。mp 115℃～117℃（文獻(xiàn)：mp 116 ℃～117 ℃[6]）。

TCL檢測(cè)：展開(kāi)劑V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=6:1得單一斑點(diǎn)Rf=0.51

1H NMR:(500 MHz,CDCl3)δ=1.546(t,3H)；3.139(d,J=14Hz,1H)；3.691(d,J=14Hz,1H)；4.091(br,1H)；6.878(t,J=8.5Hz,2H)；7.386(m,J=4.5Hz,2H)；7.782(m,J=6.6Hz,2H)；7.974(d,J=0.5Hz,1H)；9.171(br,1H)。

MS:負(fù)離子質(zhì)譜圖中，主要觀測(cè)到m/z=397.0離子峰，符合分子的M-H+離子質(zhì)量;正離子質(zhì)譜圖中，主要觀測(cè)到m/z=399.0離子峰，符合分子的M+H+離子質(zhì)量。

1.3 比卡魯胺（I）

在1000 mL的三口瓶中加入化合物III 39.8 g（0.10 mol）及二氯甲烷 500 mL，開(kāi)動(dòng)攪拌使固體化合物溶解。室溫下緩慢分次加入間氯過(guò)氧化苯甲酸 51.2 g（0.25 mol），加畢，室溫下反應(yīng) 16 h。將反應(yīng)液依次用飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶媒，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶I 33.5 g，收率77.9%。mp 193℃～195℃（文獻(xiàn)：mp 191 ℃～193 ℃[6]）。

TCL 檢測(cè)：展開(kāi)劑 V（丙酮）：V（石油醚）=4:5得單一斑點(diǎn)Rf=0.41

元素分析（%）：C18H14F4N2O4S實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）C，49.54 （50.19）；H，3.199 （3.252）；N，6.531 （6.506）.IR：3581（-OH）,3338(酰胺-NH),3114(酰胺-C=O),3051(=CH);2990(甲基亞甲基 CH);2230(Ar-CN);1690(酰胺-C=O);1612，1592，1517(Ar的 C=C);1431，1380 （甲基與亞甲基的-CH）；1328,1140（-SO2-）;1291(Ar-F)cm-1。

1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ=1.4308(s,3H),3.74(d,J=14.8Hz,1H),

3.97(d,J=14.8Hz,1H),6.425(s,1H),7.39(t,J=8.7Hz,2H),7.96(m,J=4.6Hz,2H),

8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.24(m,J=3.3Hz,1H);8.45(d,J=1.3Hz,1H),10.401(s,1H)。

13C NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ:27.622,63.947,73.603,102.441,116.279,116.422,116.603,117.977,118.016,121.896,123.334,124.070,131.804,131.882,132.028;136.633,137.618；143.627；164.334；166.340；174.190。

MS:負(fù)離子質(zhì)譜圖中，主要觀測(cè)到m/z=429.2離子峰，符合分子的M-H+離子質(zhì)量;正離子質(zhì)譜圖中，主要觀測(cè)到m/z=453.2離子峰，符合分子的M+Na+離子質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成工藝改進(jìn)

比卡魯胺的合成路線如圖1所示。將1,2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）與4-氟苯硫酚縮合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III），再用間氯過(guò)氧化苯甲酸氧化制得比卡魯胺（1）。作者對(duì)其中間體III的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。原工藝需在低溫、無(wú)水、無(wú)氧及強(qiáng)堿的苛刻條件下進(jìn)行，作者改用二甲基甲酰胺為溶劑、四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑、碳酸鉀為縛酸劑，使反應(yīng)無(wú)需控制水分，并可在溫和條件下進(jìn)行，反應(yīng)收率由文獻(xiàn)的67.8%提高到88.9%，更便于工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 結(jié)構(gòu)表征

通過(guò)紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、元素分析、證實(shí)，所合成產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與比卡魯胺的分子結(jié)構(gòu)一致。

文獻(xiàn)報(bào)道[7]比卡魯胺有兩種晶型，晶型I和晶型II，晶型I具有藥理作用，差熱分析結(jié)果表明，產(chǎn)品在194℃處有明顯的熔融點(diǎn)。與USP標(biāo)準(zhǔn)品的熔點(diǎn)一致。

文獻(xiàn)報(bào)道[7]，晶型I的X-射線粉末衍射圖中顯示其特征峰為 2θ=12.42°、24.84°及 23.95°，而晶型 II的特征峰 2θ=16.21°、25.85°及 25.60°。 對(duì)所合成的產(chǎn)品進(jìn)行X-射線粉末衍射分析，顯示其特征峰為 2θ=12.2°、24.9°及 23.9°。同樣表明產(chǎn)品為具有晶型I的比卡魯胺。

3 結(jié)論

以1,2-環(huán)氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）為原料與4-氟苯硫酚1縮合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺（III），再用間氯過(guò)氧化苯甲酸氧化制得比卡魯胺 （1）。采用加入相轉(zhuǎn)移催化劑的方法，改進(jìn)縮合反應(yīng)（中間體III）的生產(chǎn)工藝。反應(yīng)無(wú)須控制水分，中間體III收率提高到88.9%。該方法操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高，為制備比卡魯胺提供了一條新途徑。

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