汪 珊

（安徽省合肥市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕科 230061）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性疾病，隨著病情的進(jìn)展可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞、關(guān)節(jié)畸形，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響較大，是造成勞動(dòng)能力缺失和致殘的重要原因之一［1］。雖然甲氨蝶呤（MTX）及其他藥物聯(lián)合治療起到了一定的效果，但有部分RA患者的臨床癥狀仍較難緩解，屬于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（resistant rheumatoid arthritis，RRA）。生物制劑益賽普是注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR），在治療RRA中取得了顯著的效果，得到了臨床醫(yī)生的一致認(rèn)可［2］。本研究選擇了本院收治的30例RRA患者，對(duì)生物制劑益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RRA的效果進(jìn)行評(píng)估，為RRA的治療提供科學(xué)的依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例患者均為本院2011年1月至2012年8月門診及住院治療的RRA患者，經(jīng)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診［3］。其中男12例，女18例，年齡19～71歲，平均（38.2±8.5）歲。病程2～10年，平均病程（6.4±1.2）年。臨床癥狀為關(guān)節(jié)腫脹、觸痛、晨僵等。患者至少使用過1種病情改善藥物（DMARD）治療1年以上，或采用2種以上DMARD藥物治療半年以上，但沒有明顯效果，病情仍處于活動(dòng)期。有20例患者曾使用糖皮質(zhì)激素治療?；颊咴诒敬沃委熐巴Ｖ褂盟?個(gè)月以上。30例患者被分組為聯(lián)合治療組和對(duì)照組，每組15例，聯(lián)合治療組男6例，女9例，平均（37.8±8.3）歲，平均病程（6.3±1.1）年；對(duì)照組男6例，女9例，平均（38.6±8.8）歲，平均病程（6.5±1.3）年。所有患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書，兩組患者的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用甲氨蝶呤進(jìn)行治療，每周15 mg，口服治療。聯(lián)合治療組患者采用生物制劑益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行治療。益賽普劑量為每次12.5～25.0mg，每周2次，皮下注射治療。甲氨蝶呤的劑量和用法同對(duì)照組。治療3個(gè)月為1個(gè)療程。治療后隨訪1年，每月隨訪1次，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)患者的治療效果進(jìn)行綜合評(píng)估。顯效：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀明顯緩解，晨僵時(shí)間明顯縮短，C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)下降超過75%；有效：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀減輕，C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)下降30%～75%；無效：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀無改善，C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)下降幅度小于30%。采用ACR制定的臨床改善20%標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）、臨床改善50%標(biāo)準(zhǔn)（ACR50）、臨床改善70%標(biāo)準(zhǔn)（ACR70）有效率、28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）評(píng)估臨床療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用成組設(shè)計(jì)秩和檢驗(yàn)對(duì)兩組療效進(jìn)行比較，采用精確概率法對(duì)兩組有效率進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果的比較 兩組患者均完成治療，隨訪1年無失訪，兩組的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.26），結(jié)果見表1。

表1 兩組的治療效果比較［n（%）］

2.2 兩組患者的ACR20、ACR50、ACR70比較 聯(lián)合治療組的ACR20有效率為73.3%，ACR50有效率為46.7%，ACR70有效率為26.7%，顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組 ACR20、ACR50、ACR70比較［n（%）］

2.3 兩組患者的DAS28比較 聯(lián)合治療組DAS28為2.4±1.5，對(duì)照組為4.3±1.8，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合治療組有2例患者的注射部位出現(xiàn)輕度皮膚紅斑，1例出現(xiàn)口腔潰瘍和脫發(fā)。對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)，1例出現(xiàn)白細(xì)胞降低小于1.0×109／L，未有患者因無法忍受藥物不良反應(yīng)而退出治療。

3 討 論

RA的致殘率較高，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確［4］。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤壞死因子－α（TNF－α）受體機(jī)制在RRA的發(fā)病中起著重要作用［5］。部分RA患者采用單一藥物治療，往往不能取得較好的效果。以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特、羥氯喹、四環(huán)素類抗生素、環(huán)孢素等DMARD藥物，采用聯(lián)合治療的方式治療RRA日益受到學(xué)者的重視［6］。其中甲氨蝶呤是RA的常規(guī)治療藥物，費(fèi)用較低，但根據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，單獨(dú)使用甲氨蝶呤的療效不佳，骨髓抑制等并發(fā)癥的發(fā)生率較高［7］。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試了甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、來氟米特等方法，在緩解關(guān)節(jié)畸形加重趨勢(shì)、防治骨質(zhì)破壞、提高患者生活質(zhì)量方面起到了良好的效果［8－9］。近年來生物治療的興起，使RRA患者的治療有了新的思路和方法，認(rèn)識(shí)到各種細(xì)胞因子在RA發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用［10］。TNF－α拮抗劑、白細(xì)胞介素－1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素－6受體拮抗劑、CD20抗體、CD152抗體等生物制劑治療RRA體現(xiàn)出了特定的療效［11］。其中生物制劑益賽普是生物醫(yī)學(xué)DNA重組技術(shù)發(fā)展的產(chǎn)物，是重組TNF受體P75和IgG Fc段的融合蛋白，可通過競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷TNF－α與受體的結(jié)合，抑制TNF的活性，起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，益賽普治療RRA特異性較高，起效時(shí)間較快，一般3個(gè)月內(nèi)即可達(dá)到應(yīng)有的效果［12］。因此美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在1998年批準(zhǔn)益賽普用于RA的治療。但益賽普單獨(dú)治療RA也存在一些問題，如停止使用益賽普后，患者病情容易發(fā)生反復(fù)，使其必須接受長(zhǎng)期的藥物治療［13］。這樣就可能會(huì)導(dǎo)致患者的免疫力下降，容易發(fā)生院內(nèi)感染、充血性心力衰竭等［14］。本研究對(duì)生物制劑益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RRA的療效進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的不良反應(yīng)較小，聯(lián)合治療組的ACR20有效率為73.3%，ACR50有效率為46.7%，ACR70有效率為26.7%，顯著高于對(duì)照組。另外，有國(guó)外學(xué)者對(duì)益賽普治療后出現(xiàn)局部皮膚紅斑、瘙癢癥狀進(jìn)行了報(bào)道［15］。本研究聯(lián)合治療組也發(fā)現(xiàn)了2例患者出現(xiàn)輕微紅斑，但在對(duì)癥治療后立即緩解。

綜上所述，使用生物制劑益賽普和甲氨蝶呤聯(lián)合治療RRA，可盡快緩解患者臨床癥狀，減少致殘率，提高患者生命質(zhì)量，具有較好的臨床療效。

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