王建鄧偉 王強馬小紅李名立韓媛媛劉祥△ 李濤※

精神分裂癥是一類具有異質性的常見重性精神疾病。Carpenter等[1]于1988年提出缺陷型/非缺陷型精神分裂癥的分型方法。他將缺陷型定義為具有一系列穩(wěn)定陰性癥狀，并且陰性癥狀為原發(fā)的，而非繼發(fā)于藥物副作用或抑郁癥狀等。缺陷型與非缺陷型患者在發(fā)病因素、臨床癥狀、預后及病理生理學方面具有差異，表明缺陷型精神分裂癥可能是一種獨立的亞型[2]。然而認知差異在這一分型中并不明確。既往研究認為缺陷型患者的認知缺損較非缺陷型嚴重[3]，但在常規(guī)工作記憶成績上差異效應值并不大；另有研究發(fā)現(xiàn)空間工作記憶（spatial working memory，SWM）損害與陰性癥狀相關[4]。本研究對首發(fā)精神分裂癥患者及對照采用SWM測試，旨在明確首發(fā)缺陷型和非缺陷型精神分裂癥患者在SWM方面的損害差異性，并了解損害是否與陰性癥狀相關。

1 對象與方法

1.1 研究對象來自2003年1月至2006年12月期間四川大學華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心的住院或門診患者。入組標準：①由受過專業(yè)培訓的精神科醫(yī)生采用《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）定式臨床接談工具病人版（structured clinical interview for DSM-IV，patient version，SCID-P）評定后明確診斷的精神分裂癥患者；②首次發(fā)作；③從未使用過任何抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮?類或其他影響中樞神經系統(tǒng)的藥物。排除標準：①有精神活性物質濫用史；②患有腦器質性疾病、神經系統(tǒng)疾病、嚴重的內分泌或代謝性疾病者，或伴有DSM-IV軸I、II其他疾病（心境障礙、物質有關的障礙、精神發(fā)育遲滯/癡呆等）者。共收集116例患者，采用中文版缺陷型精神分裂癥診斷量表（schedule for the deficit syndrome，SDS）[5-6]將精神分裂癥患者分為缺陷型組（deficit schizophrenia，DS）28例和非缺陷型組（nondeficit schizophrenia，NDS）88例。由于SDS需要患者陰性癥狀持續(xù)至少1年以上，首發(fā)精神分裂癥使用SDS評分存在局限性。故本研究采用動態(tài)隨訪的策略，在首診2年內的多時間點進行SDS隨訪以確定亞型。

對照組來自成都市五城區(qū)廣泛招募的志愿者。納入標準：①16～65歲；②漢族、小學畢業(yè)以上文化的健康公民。排除標準：①患有可能影響認知功能的軀體疾??；②一級親屬有重性精神病史；③色盲或色弱。共招募60名對照。

1.2 研究方法 通過訪談收集受試者的年齡、性別、受教育年限等社會人口學信息。對于患者，在其入院3d內由有經驗的精神科醫(yī)師進行陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評定。本研究使用劍橋神經認知自動化成套測試軟件（the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB）中的SWM測試項對三組被試進行認知功能的比較。本測試主要特點：①可測試受試者保存空間信息能力及在工作記憶中操縱記憶項的能力；②可評估建立啟發(fā)式策略能力；③對額葉區(qū)域的改變和執(zhí)行功能障礙敏感。

測試的目標是讓受試者搜尋出“隱藏”在方塊中的藍色標記，并將此標記放入右邊的空列中。測試的關鍵點在于告知被試每個方塊中只有一個標記，已找到標記的方塊在一次測驗中不再出現(xiàn)標記。首先在受試者面前出現(xiàn)的是3個方塊，方塊的數(shù)目會逐漸增加到4個、6個，最后是8個。

測試結果主要分為三部分。⑴錯誤數(shù)：①組間錯誤（between errors），受試者重復點擊已經找到標記方塊的次數(shù)；②組內錯誤（within errors），在一次尋找過程中，重復點擊已被證明是空方塊的次數(shù)；③雙重錯誤（double errors），在一次尋找過程中被試點擊已找出標記的方塊，并且方塊顯示為空時又重復點擊該方塊的次數(shù)，可同時歸為組間錯誤和組內錯誤；④總錯誤（total errors），點擊確定不會有標記的方塊的次數(shù)，即組間錯誤+組內錯誤－雙重錯誤。組間錯誤數(shù)結果代表SWM的功能，而組內錯誤則主要反映被試是否走神。⑵反應時（latency）：①首次反應平均時間（mean time to first response），從測試開始到受試者第一次點擊方塊的時間；②標記尋找平均準備時間（mean token-search preparation time），可有兩種情況——當開始測試時為測試開始到被試第一次點擊方塊的時間，接下來即為從找到標記并放入右邊的空列中到點擊下一個方塊的時間；③整體平均反應時間（mean time to last response），為從測試呈現(xiàn)給被試到點擊最后一個方塊并找到標記的時間。⑶策略分（strategy），為受試者開始新的尋找時，從不同方塊開始的次數(shù)，策略分越高，表明運用策略越少，反之分數(shù)低者能有效地利用啟發(fā)式策略。

1.3 統(tǒng)計學方法 三組年齡、教育年限和性別分布的差異分別使用方差分析和卡方檢驗比較，在SPSS 18.0中完成。采用一般線性模型將性別、年齡和受教育年限作為協(xié)變量，比較三組之間CANTAB中SWM各指標的差異。并計算各指標經性別、年齡和受教育年限校正后的殘差，對三組SWM測試組間錯誤的殘差均值進行比較。同時在控制性別、年齡和受教育年限后，將兩組亞型患者組的SWM組間錯誤分別與臨床癥狀嚴重程度（PANSS量表評分）進行偏相關分析。以上統(tǒng)計分析過程在SAS 8.2中完成。檢驗水準α為0.05。

2 結果

2.1 社會人口學和臨床資料 三組年齡、性別、受教育年限及PANSS評分見表1。三組年齡和受教育年限差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），性別分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.10，P=0.02）。缺陷型患者組PANSS總分（t=2.45，P=0.02）和陰性癥狀分（t=8.08，P＜0.01）均高于非缺陷型患者組，而PANSS陽性癥狀分與非缺陷型組差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.83，P=0.07）。

2.2 兩患者組與對照組SWM相關指標比較

2.2.1 錯誤數(shù) 各方塊數(shù)任務（4、6、8方塊）組間錯誤結果類似，三組間的差異均具有統(tǒng)計學意義[4方塊（F=15.08，P＜0.01）；6方塊（F=19.68，P＜0.01）；8方塊（F=21.16，P＜0.01）；總組間錯誤（F=27.16，P＜0.01）]，其中缺陷型組的錯誤數(shù)較非缺陷型組多[4 方塊（t=2.18，P=0.03）；6方塊（t=2.68，P＜0.01）；8方 塊（t=2.17，P=0.03）；總組間錯誤（t=2.73，P＜0.01）]，對照組錯誤數(shù)則較非缺陷型組少[4方塊（t=4.10，P＜0.01）；6 方塊（t=4.54，P＜0.01）；8 方塊（t=5.14，P＜0.01）；總組間錯誤（t=5.64，P＜0.01）]。見表2與圖1。

在各方塊數(shù)任務（4、6、8方塊）組內錯誤和雙重錯誤中，三組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

三組間總錯誤數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義（F=25.42，P＜0.01），其中缺陷型患者組總錯誤數(shù)多于非缺陷型患者組（t=2.64，P=0.01），對照組則少于非缺陷型患者組（t=5.46，P＜0.01）。見表2。

表1 兩患者組與對照組一般人口學和臨床資料（±s）

表1 兩患者組與對照組一般人口學和臨床資料（±s）

1）與非缺陷型組患者比較，經卡方檢驗，P＜0.05；2）與非缺陷型患者組比較，經獨立樣本t檢驗，P＜0.05

組別缺陷型患者組非缺陷型患者組對照組PANSS陰性癥狀分26.61±6.722)15.62±6.11/n 女28 88 60年齡（歲）22.18±6.33 23.39±6.92 25.78±10.20性別男201)36 31 81)52 29受教育年限（年）11.43±3.38 12.80±2.92 12.60±3.42 PANSS總分103.25±13.732)93.75±18.95/PANSS陽性癥狀分22.71±6.43 25.18±6.15/

2.2.2 反應時 各方塊數(shù)任務（4、6、8方塊）首次平均反應時間結果類似，三組間的差異均具有統(tǒng)計學意義[4方塊（F=10.21，P＜0.01）；6方塊（F=7.57，P＜0.01）；8方塊（F=12.12，P＜0.01）]，其中缺陷型組用時較非缺陷型組長[4方塊（t=2.03，P=0.04）；6方塊（t=2.56，P=0.01）；8方塊（t=2.29，P=0.02）]，除在6方塊任務中非缺陷型組與對照組相比較無統(tǒng)計學差異外（t=1.97，P=0.05），其余均為非缺陷型組用時較對照組長[4方塊（t=3.19，P＜0.01）；8方塊（t=3.41，P＜0.01）]。見表2。

各不同方塊數(shù)任務（4、6、8方塊）標記尋找平均準備時間結果類似，三組間的差異均具有統(tǒng)計學意義 [4 方 塊（F=9.25，P＜0.01）；6 方 塊（F=7.96，P＜0.01）；8方塊（F=7.63，P＜0.01）]，而缺陷型組與非缺陷型組差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

圖1 缺陷型患者組、非缺陷型患者組與對照組在三種方塊測試組間錯誤殘差比較圖 圖中可見隨著任務難度的增加，三組組間錯誤的差異也逐漸增大

表2 缺陷型患者組、非缺陷型患者組與對照組的SWM值（±s）

表2 缺陷型患者組、非缺陷型患者組與對照組的SWM值（±s）

1)與對照組比較，經LSD-t檢驗，P＜0.05；2)與非缺陷型患者組比較，經LSD-t檢驗，P＜0.05

組別缺陷型患者組非缺陷型患者組對照組組間錯誤組內錯誤4方塊任務3.75±3.411)2)2.55±3.291)0.62±1.09 6方塊任務15.11±8.911)2)11.15±8.901)5.20±6.00 8方塊任務30.96±13.601)2)26.24±15.331)14.72±11.94總組間錯誤49.82±21.911)2)39.93±24.251)20.53±16.27 4方塊任務0.36±0.83 0.28±0.68 0.15±0.66 6方塊任務0.68±1.91 1.13±1.86 0.53±1.20 8方塊任務3.00±5.42 3.19±5.36 2.23±5.13總組內錯誤4.04±7.46 4.60±6.66 2.92±5.48組別缺陷型患者組非缺陷型患者組對照組雙重錯誤4方塊任務0.04±0.19 0.07±0.30 0.05±0.22 6方塊任務0.39±1.26 0.67±1.21 0.30±0.79 8方塊任務1.89±3.40 2.20±4.10 1.17±2.88總雙重錯誤2.32±4.20 2.94±4.681)1.52±3.26總錯誤51.54±23.131)2)41.59±25.251)21.93±17.51首次反應平均時間（ms）組別缺陷型患者組非缺陷型患者組對照組4方塊任務3522.84±2901.901)2)2736.09±2329.921)1815.96±974.84 6方塊任務5118.49±5531.021)2)3408.03±3393.741)2591.60±2076.05 8方塊任務6760.94±6246.421)2)5088.73±4340.681)2942.50±1621.45標記尋找準備平均時間（ms）4方塊任務1911.43±1248.721)1704.18±1161.541)1189.94±451.87 6方塊任務2153.85±1791.621)1721.75±1237.381)1279.63±563.49組別整體平均時間（ms） 策略分缺陷型患者組非缺陷型患者組對照組標記尋找準備平均時間（ms）8方塊任務2387.16±1827.341)2047.67±1639.361)1454.38±642.52 4方塊任務21268.43±9213.551)19419.01±9157.461)14865.86±3521.46 6方塊任務38645.10±21137.621)2)32523.40±15414.441)25009.87±7152.69 8方塊任務60505.86±30773.81)53750.99±24197.441)41808.73±14273.69 38.96±4.011)2)36.16±4.741)31.52±5.18

三組在各不同方塊數(shù)任務（4、6、8方塊）整體平均反應時間方面的差異有統(tǒng)計學意義[4方塊（F=11.54，P＜0.01）；6方塊（F=12.30，P＜0.01）；8方塊（F=11.89，P＜0.01）]。在 6 方塊任務中缺陷型患者組與非缺陷型患者組之間差異具有統(tǒng)計學意義（t=2.16，P=0.03），而在4方塊及8方塊任務中兩患者組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.2.3 策略分 三組策略分結果有統(tǒng)計學差異（F=34.73，P＜0.01），缺陷型患者組得分最高[缺陷型患者組vs.非缺陷型患者組（t=3.64，P＜0.01）]，非缺陷型患者組次之[非缺陷型患者組vs.對照組（t=5.97，P＜0.01）]。見表2。

2.3 兩患者組SWM相關指標與癥狀嚴重程度的相關分析 經性別、年齡和受教育年限校正后，組間錯誤指標與PANSS評分進行偏相關分析發(fā)現(xiàn)，總患者組6方塊任務的組間錯誤與PANSS總分（r=0.21，P=0.03）、PANSS 陰性癥狀分（r=0.26，P＜0.01）呈正相關，8方塊任務組間錯誤與PANSS總分（r=0.22，P=0.02）、PANSS 陽性癥狀分（r=0.24，P=0.01）、PANSS陰性癥狀分（r=0.20，P=0.03）呈正相關。缺陷型組除在8方塊任務組間錯誤與PANSS陽性癥狀分有正相關外（r=0.45，P=0.02），余與PANSS評分無統(tǒng)計學相關（均P＞0.05)。非缺陷型組除在8方塊任務組間錯誤與PANSS陽性癥狀分有正相關外（r=0.23，P=0.04），余與PANSS評分無統(tǒng)計學相關（均P＞0.05）。見表3。

表3 缺陷型與非缺陷型精神分裂癥患者SWM相關指標與癥狀嚴重程度的相關分析（r）1）

3 討論

本橫斷面研究通過CANTAB中的SWM測試研究首發(fā)缺陷型與非缺陷型精神分裂癥患者的空間工作記憶功能及其與陰性癥狀的相關性。CANTAB中的SWM測試具有標準化、圖形化操作，同一指標可有不同難度測試變化值等優(yōu)點。因此所得結果標準化、信效度佳，并且很大程度上避免地板效應和天花板效應[7]。本研究對精神分裂癥患者進行缺陷型/非缺陷型分類后對患者使用本測試進行SWM評估。近年來的研究指出，工作記憶是精神分裂癥認知執(zhí)行功能缺損的關鍵性改變，其中涉及空間位置的SWM障礙是精神分裂癥患者認知缺陷的核心障礙之一[8]。本研究結果顯示，首發(fā)缺陷型精神分裂癥患者的空間工作記憶最差，非缺陷型患者次之，都差于正常對照。Hutton等[9]和Joyce等[10]采用CANTAB的SWM測試發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者相較于正常對照有較明顯的執(zhí)行功能障礙，這與本研究結果一致。在本研究中兩組精神分裂癥患者的組內錯誤和雙重錯誤都比較少，并且組間差異均沒有統(tǒng)計學意義，提示精神分裂癥患者可能即刻空間記憶保存和操縱未出現(xiàn)明顯障礙。根據組間錯誤指標結果，隨著方塊數(shù)目的增加，即任務難度的增加，各組之間的差異也增大，見圖1。這也證實空間工作記憶呈容量限制[11]，當任務負荷加重時，患者表現(xiàn)出更多的錯誤。首次響應時間指標在三種不同難度任務測試中均能很好地區(qū)分缺陷型和非缺陷型患者，缺陷型患者的工作記憶的響應速度最慢。在整體平均時間中，只有6方塊任務測試中缺陷型與非缺陷型差異具有統(tǒng)計學意義，可能4方塊任務指標較為簡單，呈現(xiàn)出地板效應；而在8方塊任務中此指標較難，出現(xiàn)天花板效應，因而只有6方塊任務中此指標能較好地區(qū)分缺陷型和非缺陷型。策略分結果也具有層次性，通常使用好的策略可減少搜索次數(shù)，提高組間錯誤成績。但這兩種認知功能損害并非總是同時存在[12]，即策略的使用和SWM功能可能是認知功能的兩個不同維度，而缺陷型患者使用啟發(fā)式策略能力最差。

近年來的研究顯示精神分裂癥的陰性癥狀與認知損害有諸多相關性，有綜述認為精神分裂癥患者中認知功能損害與陰性癥狀有一定相關性，而認知功能損害和總的癥狀相關性更大[13]。在Donohoe等[4]和 Pantelis等[14]的研究中，陰性癥狀與SWM損害呈中等程度相關，而近期Braw等[15]的研究并未發(fā)現(xiàn)陰性癥狀與SWM有關。本研究中總患者組SWM損害與PANSS陰性癥狀有正相關關系，但缺陷型組與非缺陷型組SWM損害與PANSS陰性癥狀無相關，可能是由于SDS與PANSS所指的陰性癥狀并不一致，同時也表明缺陷型組與非缺陷型組之間的認知差異并非是由陰性癥狀的差異所導致的。Berenbaum等[16]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的幻聽癥狀和記憶任務相關，而在Ortega等[17]的研究中并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與陽性癥狀相關，結合本研究中精神分裂癥患者在8方塊任務組間錯誤與PANSS陽性癥狀分有正相關，可能與測試難度高低有關。

本研究也存在一系列不足，認知缺損及PANSS評分未經隨訪跟蹤，多時點縱向觀察，無法回答與臨床相關的藥物治療反應及預后情況。雖在統(tǒng)計分析中校正年齡、性別及教育年限，但未做到全部匹配，樣本量也相對較小，使混雜因素不能得到最好地控制，并且未能排除其他相關影響因素，因此未來需進一步的相關研究進行驗證并進一步探討SWM在精神分裂癥缺陷型與非缺陷型分型中的地位。

本研究首次對首發(fā)精神分裂癥患者進行缺陷型及非缺陷型分型后與正常對照進行SWM的測試比較，證實在疾病早期缺陷型患者較非缺陷型患者有更嚴重的SWM損害，工作記憶的響應速度最慢，策略的使用能力也最差，缺陷型患者組SWM的損害與陰性癥狀有正相關。因此，缺陷型精神分裂癥和非缺陷型精神分裂癥可能是兩種具有不同認知缺損的精神分裂癥亞型，而SWM則可能是其重要的分型指標。

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