金圭星王學(xué)義王嵐任慶云趙曉川安翠霞

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)患者存在廣泛的執(zhí)行控制缺陷[1-2]，嚴重影響患者的預(yù)后及社會功能的恢復(fù)。目前關(guān)于PTSD執(zhí)行功能障礙與核心癥狀之間的關(guān)系尚無定論，有學(xué)者認為PTSD認知功能障礙與臨床癥狀密切相關(guān)[3]，Eckart等[4]研究了20例中年男性慢性PTSD患者，結(jié)果表明右側(cè)頂葉、額葉左側(cè)喙部、雙側(cè)眶額葉及扣帶回體積縮小，這些區(qū)域與情景記憶和執(zhí)行情況缺陷相關(guān)；但也有人認為PTSD患者遭受創(chuàng)傷前就存在執(zhí)行功能損害[5]，與臨床癥狀并無相關(guān)。對此，為排除重復(fù)精神創(chuàng)傷或PTSD并發(fā)癥對結(jié)果的影響，本研究選擇病程小于1年的首發(fā)PTSD患者為研究對象，評估PTSD患者在艾司西酞普蘭治療前后執(zhí)行功能與臨床癥狀的變化，及腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)的改變，以明確PTSD執(zhí)行功能損害的特征及可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2009年1月至2010年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所就診的PTSD患者。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版修訂版》(diagnostic and statistic manual of mental disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR)中 PTSD診斷標準，且PTSD17項篩查問卷(PTSD Checklist Civilian Version，PCL-C)≥44分，以及臨床使用的PTSD診斷量表(Clinician Administered PTSD Scale，CAPS)＞60分；②年齡18～45歲；③首次發(fā)病，病程小于1年；④未服用過任何抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥及苯二氮 類藥物；⑤小學(xué)及以上文化程度，韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale Revised，WAIS-R)＞80分；⑥右利手。排除標準：①5min以上意識障礙史；②存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或心肝腎嚴重疾病史，以及內(nèi)分泌疾病史；③患其他精神疾病，或有精神疾病家族史；④有嚴重的自殺觀念或企圖，行電休克治療或無抽搐電休克治療者；⑤有酒精、嗎啡類及其他精神活性物質(zhì)濫用史；⑥不能配合完成神經(jīng)心理學(xué)及影像學(xué)檢查，不符合磁共振檢查條件。共收集PTSD患者12例，男3例，女9例，年齡18～45歲，平均(32.41±9.23)歲，受教育年限4～16年，平均(10.79±3.48)年，WAIS-R為86～124分，平均(102.83±13.33)分。

對照組為同期體檢的健康志愿者，年齡、性別及受教育程度與PTSD組相匹配，無精神疾病，右利手。排除標準：①5min以上意識障礙史；②存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或心肝腎嚴重疾病史以及內(nèi)分泌疾病史；③精神疾病家族史；④不符合磁共振檢查條件。共16名，男6名，女10名，年齡18～45歲，平均(31.18±8.45)歲，受教育年限5～16年，平均(11.59±3.73)年 ，WAIS-R 為 94～126分，平 均(108.58±9.24)分。

PTSD組與對照組的年齡(t=1.24，P=0.30)、性別構(gòu)成(χ2=2.02，P=0.37)、受教育年限(t=0.76，P=0.47)和智力評分(t=-1.23，P=0.23)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準，受試者或其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 創(chuàng)傷性癥狀的評估與PTSD治療 在入組時和治療3個月末均采用CAPS評定PTSD組創(chuàng)傷性癥狀，由2名精神科主治醫(yī)師測定(2名醫(yī)師對8名患者測評一致性ICC＞0.80)。PTSD組應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭片(10～20mg/d)治療3個月，治療期間不使用精神科其他藥物。

1.2.2 執(zhí)行功能的評估 采用威斯康星卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)評定執(zhí)行功能，此測驗在電腦上完成，受試者按照電腦的指導(dǎo)語進行操作。用以下指標進行評價：總應(yīng)答數(shù)(Response administered，Ra)、完成分類數(shù)(Categories completed，Cc)、正確應(yīng)答數(shù)(Response correct，Rc)、錯誤應(yīng)答數(shù)(Response errors，Re)、完成第一個分類所需應(yīng)答數(shù)(Response number on first category，Rf)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)(Response preservative，Rp)及持續(xù)性錯誤數(shù)(Response preservative errors，Rpe)。PTSD組分別在入組時和治療3個月末進行執(zhí)行功能評估，對照組只進行一次WCST評估。

1.2.3 腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)評估 采用Signa Excite Twinspeed 1.5T磁共振成像機(美國通用電氣公司)，8通道頭顱線圈掃描全腦結(jié)構(gòu)。常規(guī)三平面定位后，采用快速擾相梯度回波脈沖序列(fast spoiled gradient recall，F(xiàn)SPGR)，行3D T1WI矢壯位掃描，從左至右包含全腦。具體參數(shù)：重復(fù)時間為8.6ms，回波時間為3.8ms，翻轉(zhuǎn)角為20°，層數(shù)為146層，層厚為1.4mm，無間隔連續(xù)掃描，視野為240mm×240mm，矩陣為256×256，激勵次數(shù)1次。PTSD組入組時、治療3個月末及對照組均進行核磁共振掃描。

采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析(Voxel Based Morphometry，VBM)技術(shù)，用統(tǒng)計參數(shù)圖5(Statistical Parametric Mapping 5，SPM5)軟件包分析，VBM是集組織分割、偏差矯正和圖像配準于一體的SPM工具箱。分割過程中采用隱性馬爾可夫隨機場模型提高組織分割的精確度，并將標準化過程產(chǎn)生的Jacobian參數(shù)對分割的灰質(zhì)圖像的體素進行調(diào)整，調(diào)整后的體素數(shù)值表示該體素所代表區(qū)域的絕對體積，標準化體素大小設(shè)定為1mm3，然后將調(diào)整后得到的灰質(zhì)圖像進行平滑，全寬半高值為12mm，平滑后的圖像即可進行灰質(zhì)體積比較。各組間腦灰質(zhì)體積的差異分析為將PTSD組和對照組中每個被試者的腦圖像分別變成該組同樣總量的灰質(zhì)或白質(zhì)密度，以消除個體密度的差異，同時保留了特定區(qū)域性的灰質(zhì)或白質(zhì)密度差異。當每對體素的P＜0.01(未校正)且區(qū)域體積不小于30個體素時即認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析。年齡、受教育程度和所有量表評分以(均數(shù)±標準差)表示。PTSD組治療前后臨床癥狀及執(zhí)行功能評分比較用配對t檢驗，與對照組比較用獨立樣本t檢驗；臨床癥狀與執(zhí)行功能的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 創(chuàng)傷癥狀比較 經(jīng)配對t檢驗，PTSD組治療后CAPS(80.08±12.88)比治療前 CAPS(16.17±12.14)評分低，二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.81，P＜0.01)。

2.2 執(zhí)行功能比較 經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，PTSD組治療前與對照組比較，Ra(t=5.40，P＜0.01)、Cc(t=-3.96，P＜0.01)、Re(t=5.74，P＜0.01)、Rp(t=2.74，P=0.01)及Rpe(t=5.12，P＜0.01)因子的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而 Rc(t=0.17，P=0.87)和 Rf(t=2.12，P=0.05)因子的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PTSD組治療后與對照組比較，僅 Ra(t=2.20，P=0.04)、Re(t=3.19，P＜0.01)及Rpe(t=2.54，P=0.02)因子的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Cc(t=-0.21，P=0.84)、Rc(t=1.94，P=0.07)、Rf(t=1.84，P=0.08)及 Rp(t=1.82，P=0.08)因子差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

PTSD組治療前后，WCST的7項因子經(jīng)配對t檢驗，Ra(t=2.54，P=0.03)、Cc(t=-4.00，P＜0.01)、Re(t=3.61，P＜0.01)及 Rpe(t=2.54，P=0.03)因子差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RC(t=-1.54，P=0.15)、Rf(t=0.62，P=0.55)及Rp(t=0.46，P=0.66)因子治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.3 PTSD癥狀與執(zhí)行功能相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，PTSD組治療前、治療后的CAPS得分與執(zhí)行功能(Ra、Cc、Rc、Re、Rf、Rp及Rpe)均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(P＞0.05)。見表2。

2.3 結(jié)構(gòu)性MRI比較 VBM分析結(jié)果顯示PTSD組治療前額葉部分腦區(qū)灰質(zhì)體積小于對照組[P＜0.01(uncorrected)]，見表3與圖1A；PTSD組治療后額葉部分腦區(qū)灰質(zhì)體積小于對照組[P＜0.01(uncorrected)]，見表4與圖1B；PTSD組治療前額葉部分腦區(qū)灰質(zhì)體積小于PTSD組治療后[P＜0.01(un-

corrected)]，見表5與圖1C。

表1 PTSD組治療前后與對照組執(zhí)行功能得分(x±s)

表2 PTSD組治療前后執(zhí)行功能與CAPS評分的相關(guān)分析(r)

表3 PTSD組治療前與對照組灰質(zhì)體積比較

3 討論

執(zhí)行功能是大腦額葉的主要功能之一，包括選擇性注意、行為計劃、抑制、轉(zhuǎn)換和信息操縱等功能，是貫穿各個認知過程的基本能力[3]，與工作、學(xué)習(xí)、生活等社會功能密切相關(guān)。既往研究表明，PTSD患者在注意、記憶、反應(yīng)啟動、抑制能力、視覺掃描和認知靈活性等各個方面都存在缺陷，這可能與執(zhí)行功能缺陷密切相關(guān)[1,6-7]。本研究結(jié)果證明PTSD患者治療前、后執(zhí)行功能成績均低于對照組，與最近Swick等[8]研究結(jié)果一致；經(jīng)艾司西酞普蘭治療3個月后，PTSD患者CAPS較治療前明顯降低，WSCT部分因子分也明顯下降，可見艾司西酞普蘭可以明顯改善PTSD的癥狀及認知功能。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)PTSD的執(zhí)行功能在治療前、后均與癥狀嚴重程度不相關(guān)。提示PTSD患者臨床治愈后執(zhí)行功能損害仍然存在。這與既往研究有所不同，如Twamley等[9]檢測了55例遭受家庭暴力的女性PTSD患者的執(zhí)行功能，包括抑制、轉(zhuǎn)換和抽象能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅各項任務(wù)的加工速度下降，且與癥狀嚴重程度相關(guān)。出現(xiàn)該不同結(jié)果，考慮可能是由于測試方法、遭受創(chuàng)傷類型、疾病嚴重程度不同或本研究樣本量小造成。

圖1 PTSD組治療前、治療后和對照組的灰質(zhì)體積比較。彩色區(qū)域為灰質(zhì)體積減少部位。A為PTSD組治療前較對照組灰質(zhì)體積減少；B為PTSD組治療后較對照組灰質(zhì)體積減少；C為PTSD組治療前較治療后灰質(zhì)體積減少。

表4 PTSD組治療后與對照組灰質(zhì)體積比較

表5 PTSD組治療前后灰質(zhì)體積比較

本研究采用VBM分析方法對三組腦灰質(zhì)體積進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTSD患者治療前額葉灰質(zhì)體積與對照組相比存在明顯的減小，與陳樹林等[10](12例火災(zāi)事故所致的PTSD)和Aupperle等[11](37例遭受家庭暴力女性的PTSD)研究相類似，均證實PTSD患者存在前額葉外側(cè)皮質(zhì)、前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)及島葉等腦區(qū)功能異常。既往研究證實額葉-紋狀體環(huán)路(背外側(cè)前額葉、ACC、眶額葉等)是與執(zhí)行功能相關(guān)的主要腦結(jié)構(gòu)，外側(cè)額葉皮質(zhì)參與調(diào)節(jié)反應(yīng)抑制；ACC與注意和抑制加工等有關(guān)，其中腹側(cè)ACC只與情緒相關(guān)的抑制反應(yīng)有關(guān)，背側(cè)ACC更多的與中性刺激相關(guān)的抑制反應(yīng)有關(guān)；眶額葉皮質(zhì)與動機評價、刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)及工作記憶等有關(guān)[12]。前額葉體積減小會導(dǎo)致額葉-紋狀體環(huán)路傳導(dǎo)異常，進而引起注意、反應(yīng)抑制、任務(wù)轉(zhuǎn)換、工作記憶和行為靈活性等多方面執(zhí)行功能障礙，上述多腦區(qū)可能參與了PTSD患者執(zhí)行功能的加工處理過程。本研究樣本量小，病程短，無合并癥，應(yīng)激源多樣化可能是導(dǎo)致與其他研究結(jié)果不一致的原因。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過系統(tǒng)治療后，PTSD患者額葉灰質(zhì)體積仍比對照組減小。這可能是PTSD患者執(zhí)行功能障礙持續(xù)存在、康復(fù)遲緩的原因之一。研究顯示PTSD患者腦結(jié)構(gòu)萎縮與應(yīng)激狀態(tài)引起體內(nèi)HPA軸紊亂密切相關(guān)，糖皮質(zhì)激素持續(xù)性過度升高會引起富含其受體的腦區(qū)如海馬和前額葉等的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生變化——萎縮或樹突變短，神經(jīng)元再生減少甚至死亡[13]。而艾司西酞普蘭有營養(yǎng)神經(jīng)，提高腦源性營養(yǎng)因子的作用，從而促進神經(jīng)可塑性[14]，這可能是PTSD經(jīng)艾司西酞普蘭治療后額葉灰質(zhì)體積恢復(fù)的機制之一。此外，本研究樣本量較小，應(yīng)激源不統(tǒng)一，故在今后研究中需進一步擴大樣本量，盡可能在相同應(yīng)激源條件下比較不同程度PTSD患者的特定腦區(qū)，來進一步證明PTSD執(zhí)行功能障礙的特點及機制，同時針對執(zhí)行功能障礙的治療將是今后研究的重點。

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