張利東,馮雅青,張曉煒,張偉偉

（1.大同市第三人民醫(yī)院血液科，山西 大同 037008；2.臨汾市翼城中醫(yī)院放射科，山西臨汾043500）

環(huán)孢素A聯(lián)合CAG方案治療MDS轉(zhuǎn)化的急性白血病療效觀察

張利東1,馮雅青1,張曉煒1,張偉偉2

（1.大同市第三人民醫(yī)院血液科，山西 大同 037008；2.臨汾市翼城中醫(yī)院放射科，山西臨汾043500）

目的探討環(huán)孢素A（CsA）聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化的急性白血病的療效和不良反應(yīng)。方法對(duì)16例MDS／AML患者實(shí)施CsA聯(lián)合CAG方案誘導(dǎo)治療，1個(gè)療程后評(píng)估療效，無(wú)效者退出，有效者繼續(xù)接受下個(gè)療程治療。隨訪分析14例患者生存期，評(píng)判CsA聯(lián)合CAG方案的長(zhǎng)期療效。結(jié)果16例MDS／AML患者，1療程后4例達(dá)CR（25.0％），6例達(dá)PR（37.5％），4例NR（25.0％）；2療程CR 43.8％，總有效率62.5％。7例大于≥60歲的老年患者中，2療程1例達(dá)CR（14.3％），2例達(dá)PR（28.6％），2例NR（28.6％），2例早期死亡，有效率42.9％。隨訪14例患者中位生存時(shí)間11月，1年、2年的生存率分別為50.0％，21.4％。臨床不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其中中性粒細(xì)胞＜0.5×109／L發(fā)生率87.5％，PLT＜20×109／L發(fā)生率81.3％。結(jié)論CsA聯(lián)合CAG方案治療MDS／AML安全有效，療效較為滿意。

環(huán)孢素A；CAG方案；骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血病

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrame, MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性疾病,以病態(tài)造血,難治性血細(xì)胞質(zhì)和量異常,高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征[1]。繼發(fā)于MDS的白血病以急性髓系白血?。ˋML）多見,臨床上治療困難,預(yù)后較差。我們于200501-201106期間采用環(huán)孢素A （CsA）聯(lián)合CAG方案［粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）＋阿糖胞苷（Ara-C）＋阿克拉霉素（Acla）］治療MDS轉(zhuǎn)化為AML的患者16例,取得一定療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

病例來源為200501-201106期間就診于大同市第三人民醫(yī)院血液科的MDS轉(zhuǎn)化為AML患者16例。其中男性9例,女性7例;年齡25～79歲,中位年齡56歲（≥60歲者7例）。所有患者根據(jù)病史、血象、骨髓象等確立診斷,全部符合MDS/A ML診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[1]。依照FAB分類標(biāo)準(zhǔn)診斷如下： M1 1例,M2 6例,M4 3例,M5 5例,M6 1例。

1.2 治療方案

16例患者均接受CsA聯(lián)合CAG方案誘導(dǎo)治療；CsA 3～5mg/kg·d,根據(jù)CsA血藥濃度、血清肌酐和轉(zhuǎn)氨酶水平調(diào)整劑量,連續(xù)服用至少16周; Ara-C 10 mg/m2,1次/12 h,第1～14 d皮下注射; Acla 14 mg/m2,第1～4 d靜脈注射,或5～7 mg/ （m2·d）,第1～8 d靜脈注射;G-CSF 200μg/m2·d,第1次注射Ara-C之前12 h開始使用,最后1次注射Ara-C前12 h停用,連續(xù)皮下注射14 d。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)（ANC）＞5×109/L或WBC＞20 ×109/L時(shí),暫時(shí)減少或停用G-CSF。1個(gè)療程后評(píng)估療效,治療有效者休息2～3周后繼續(xù)接受下個(gè)療程（方案同前）,治療失敗的患者退出觀察。

支持治療：患者住普通病房,加強(qiáng)消毒、隔離措施,嚴(yán)格無(wú)菌操作,保持口腔衛(wèi)生,積極處理基礎(chǔ)疾病及各系統(tǒng)并發(fā)癥,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)酸堿平衡?；颊叱霈F(xiàn)感染癥狀或體溫升高時(shí),立即行血培養(yǎng)和相關(guān)分泌物培養(yǎng)病原學(xué)檢查,在培養(yǎng)結(jié)果未報(bào)前使用足量廣譜抗生素控制感染。血小板≤20×109/L或血紅蛋白≤60 g/L時(shí),分別給予輸注血小板懸液或紅細(xì)胞懸液支持治療。

1.3 不良反應(yīng)觀察

化療前后行心電圖、胸片、肝腎功能、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查;化療開始后每隔1 d復(fù)查血常規(guī)1次,如果WBC≤1.0×109/L則每天復(fù)查血常規(guī);血象恢復(fù)或停止化療2周復(fù)查骨髓（平均時(shí)間為化療結(jié)束后17.2 d）;嚴(yán)密觀察胃腸道反應(yīng)、黏膜炎和脫發(fā)等現(xiàn)象。

1.4 療效評(píng)定

依照198711全國(guó)白血病化學(xué)治療討論會(huì)提出的療效標(biāo)準(zhǔn)[2],分為3類。①完全緩解（CR）：臨床癥狀消失;中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L,血紅蛋白≥100 g/L,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L,脫離輸血;骨髓增生正常或接近正常,原幼稚細(xì)胞≤5％。②部分緩解（PR）：骨髓原幼稚細(xì)胞介于5％～20％;或＜5％但外周血象或臨床未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)。③治療失?。∟R）：包括治療后未達(dá)到CR,以及達(dá)不到PR標(biāo)準(zhǔn)的患者。CR率和PR率之和為總有效率。早期死亡指AML患者未經(jīng)治療或治療不滿1個(gè)療程即死亡。1.5隨訪

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪,隨訪于20110531日結(jié)束。對(duì)隨訪期間死亡的患者,依據(jù)病歷記錄或?qū)颊呒覍匐娫掚S訪加以確認(rèn)。生存期以確診至死亡的時(shí)間或確診至20110531日計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 早期療效

16例MDS/AML患者均接受CsA聯(lián)合CAG方案治療。1療程后4例達(dá)CR（25.0％）,6例達(dá)PR （37.5％）,4例NR（25.0％）?；熥≡浩陂g早期死亡2例,1例（74歲）死于肺部感染,1例（68歲）死于顱內(nèi)出血。6例PR患者中1例因年齡較大放棄繼續(xù)治療, 5例繼續(xù)使用CsA聯(lián)合CAG方案治療1療程,3例達(dá)CR,2例無(wú)明顯進(jìn)展。4例NR患者中1例放棄治療,3例換用其他化療方案。7例超過60歲的老年患者中,2療程后1例達(dá)CR（14.3％）,2例達(dá)PR（28.6％）, 2例NR（28.6％）,2例早期死亡,有效率42.9％。16例患者2療程CR 43.8％,總有效率62.5％。

2.2 隨訪情況

7例CR患者中6例分別在2月、3月、6月、7月、11月、14月后復(fù)發(fā),平均復(fù)發(fā)時(shí)間為7.2月。復(fù)發(fā)的患者再用CsA聯(lián)合CAG方案治療,僅1例達(dá)PR。16例患者中,2例失訪,3例仍存活,11例已死亡。14例患者的中位生存時(shí)間為11月（0～28月）,1年、2年的生存率分別為50.0％,21.4％。生存曲線見圖1。

2.3 不良反應(yīng)

2例（12.5％）年齡超60歲的老年患者早期死亡, 1例死于顱內(nèi)出血,1例死于肺部感染。①骨髓抑制：所有患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制,持續(xù)時(shí)間為5～30 d,平均20 d;12例（75.0％）患者發(fā)生3級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng);中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L發(fā)生率為87.5％,持續(xù)時(shí)間14±5.5 d;PLT＜20×109/ L發(fā)生率為81.3％,持續(xù)時(shí)間11±4.1 d。②感染：8例（50.0％）患者出現(xiàn)感染，肺部感染2例,上呼吸道感染4例,尿路感染1例,皮膚感染1例。③其它：治療過程中3例患者出項(xiàng)輕度肝功能損害,2例出現(xiàn)輕度腎功能損害,11例出現(xiàn)Ⅱ度以上胃腸道反應(yīng),脫發(fā)15例,黏膜炎2例。

3 討論

MDS是一組獨(dú)立的具有異質(zhì)性的克隆性造血干細(xì)胞疾病,有資料顯示其最終有20％～30％轉(zhuǎn)化為AML[2]。與原發(fā)AML不同,MDS/AML病患對(duì)常規(guī)或強(qiáng)烈化療的耐受性較差,完全緩解率低,早期病死率高,如何提高其療效,降低病死率,延長(zhǎng)生存期一直是比較棘手的問題。近年來,一些新治療方案或化療藥物的合理配伍,在臨床治療過程中取得了一定的療效,CsA聯(lián)合CAG方案就是其中之一。

G-CSF是一種多肽鏈的細(xì)胞生長(zhǎng)因子,體外研究顯示幾乎所有的AML細(xì)胞表面均有G-CSF受體的表達(dá)[3];G-CSF可以使靜止的G0期細(xì)胞進(jìn)入S期,并增強(qiáng)阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物對(duì)白血病克隆的細(xì)胞毒性;G-CSF在造血中的作用對(duì)象為骨髓粒系定向細(xì)胞,對(duì)其上游祖細(xì)胞影響不大,受化療藥物攻擊危險(xiǎn)性相對(duì)低[4]。Ara-C是細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于S期,能干擾S期細(xì)胞的DNA復(fù)制合成,其代謝產(chǎn)物阿糖尿苷還可使細(xì)胞同步化處于S期[5]。Acla為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,含有3個(gè)脫氧己糖,具有親脂性,容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并維持較高的濃度,且能迅速進(jìn)入細(xì)胞核,其主要作用機(jī)制為抑制RNA和DNA的合成,是細(xì)胞周期非特異性藥物。在G-CSF存在時(shí),Ara-C的半殺傷濃度顯著降低,白血病細(xì)胞因持久暴露于低劑量Ara-C下而被優(yōu)先殺傷[6],Acla同Ara-C一樣在低濃度時(shí)具有誘導(dǎo)分化作用[7]。CsA能抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增和合成某些造血抑制因子,抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,降低IFN-γ的產(chǎn)生,改善造血功能[8－9]。研究顯示,CsA聯(lián)合CAG方案以誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡為主,輕度誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

圖1 患者的生存曲線

筆者通過CsA聯(lián)合CAG方案誘導(dǎo)治療,與常規(guī)劑量化療相比,療效明顯增加。目前一致公認(rèn),患者發(fā)病年齡是MDS/AML的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因?yàn)槔夏昊颊唧w質(zhì)差,常合并多臟器功能損傷,加上白血病細(xì)胞本身的生物學(xué)特征,如細(xì)胞遺傳學(xué)異常,由MDS轉(zhuǎn)變及原發(fā)耐藥等均造成老年MDS/AML患者預(yù)后差,CR率低,緩解持續(xù)時(shí)間短,產(chǎn)生明顯毒副反應(yīng)等。在本研究中,大于60歲的老年患者有7例,2療程CR 14.3％,PR 28.6％,NR 28.6％,有效率42.9％,早期死亡2例。臨床結(jié)果顯示,通過CsA聯(lián)合CAG方案進(jìn)行治療,老年MDS/AML患者的生存期得到提高,但年齡仍是影響患者預(yù)后的重要因素之一。CsA聯(lián)合CAG方案的另一優(yōu)點(diǎn)在于毒副反應(yīng)較輕,包括一般體能狀況,消化道癥狀,骨髓抑制等患者均能承受,而無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎功能受損情況。MDS轉(zhuǎn)化的AML有嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏,本研究中有50.0％患者出現(xiàn)感染,其感染發(fā)生率相對(duì)較低,推斷這與G-CSF促進(jìn)粒系祖細(xì)胞的分化和增生,增加外周血中性粒細(xì)胞數(shù),同時(shí)促進(jìn)成熟的中性粒細(xì)胞由骨髓釋放到外周血中,增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走和吞噬殺菌的功能,縮短了化療對(duì)骨髓的抑制時(shí)間,以及CsA不影響中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等有關(guān)[10]。隨訪發(fā)現(xiàn),14例（除2例失訪外）患者的中位生存時(shí)間為11月,療效較為滿意,臨床上有一定推廣價(jià)值。隨著對(duì)MDS/ AML的深入研究,相信MDS/AML的治療和預(yù)后在不久的將來將得到明顯改善。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社,2007.

[2]李玲,張縉鸞,程定珍,等.骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)急性白血病31例臨床觀察[J].白血病,1998,7（1）：37-39.

[3]Della Porta MG,Malcovati L,Boveri E,etal.Clinical relevance of bonemarrow fibrosis and CD34-positive cell clusters in primary myelodysplastic syndromes[J].JClin Oncol,2009,27（5）：754-762.

[4]倪蓓文,陳芳源,韓潔英,等.CAG方案治療AML和高危MDS患者的療效及生存分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29（11）： 1355-1358.

[5]張琰,李新剛,夏玉彬,等.CAG方案治療MDS轉(zhuǎn)化的急性白血病療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4（13）：61-62.

[6]張存業(yè),李厚立.預(yù)激方案治療高危組MDS[J].中華血液學(xué)雜志,2007,17（4）：568-569.

[7]Hasegawa Y,BaiA,Kojima H,etal.Primingeffectsofmacrophage colony-stimulating factoronmonocytic leukemia cellsin combination with chemotherapy：induction of programmed cell death in vivo[J].Leuk Lymphoma,2000,36（5－6）：589-593.

[8]Hellstrom L E.Treatmentof adultmyelodysplastic syndromes[J].JHematol,1999,70（3）：141-154.

[9]馬清君,冷青,季征,等.環(huán)孢素A聯(lián)合CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2010,13 （2B）：529-530.

[10]Hansen P B,Penkowa M,Johnsen H E.Hematopoietic growth factors for the treatment ofmyelodysplastic syndromes[J].Leuk Lymphoma,1998,28（5-6）：491-500.

〔責(zé)任編輯 楊德兵〕

Clinical Effect of Cyclosporin A Combined w ith CAG Regimen on Acute Myelocytic Leukem ia Transformed from Myelodysplastic Syndrome

ZHANG Li－dong1，F(xiàn)ENG Ya－qing1，ZHANG Xiao－wei1，ZHANGWei－wei2
（1.Departmentof Hematology，Datong Third People＇s Hospital，Datong Shanxi037008；
2.Section of Radiation，Yicheng Traditional Chinese Medicine Hospital，Linfen Shanxi，043500）

Objective To explorethe clinical efficacy and toxicity of cyclosporin A（CsA）and CAG regimen on acutemyelocytic leukemia（AML）transformed from myelodysplastic syndrome（MDS）.Methods Sixteen patientswith MDS／AML were treated with CsA and CAG regimen.The initial outcome was evaluated after the first course of treatment.The responders received the second course.Fourteen patientswere followed up，life span was analysed，and long－term efficacy of CsA and CAG regimen was evaluated.Results After a course of treatmentby CsA and CAG regimen，four patients（25.0％）experienced complete remission，six patients（37.5％）experienced partial remission，and four patients（25.0％）cured failure.The total effective rate was 62.5％and complete remission percentage was 43.8％after the second course of treatment.One patientachieved complete remission，

two achieved partial remission，and two had no effect among seven patients whose ages exceeded sixty.One patient died of lung infection and one died of brain hemorrhage.The median time of follow up was 11 months and the survival rates were 50.0％and 21.4％at one year and two years after chemotherapy.The dominant clinical adverse effects were bonemarrow depression，with 87.5％of agranulocytosis（neutrophil＜0.5×109／L）and 81.3％of thrombocytopenia（platelet＜0.5×109／L）.Conclusion The combined CsA and CAG regimen treatmentwas safe and offered one plan which onewas practically.

cyclosporin A；CAG regimen；myelodysplastic syndrome；acutemyelocytic leukemia

R557

A

2012-09-25

張利東（1973-），男,山西大同人,主治醫(yī)師,研究方向：血液病。

1674-0874（2013）01-0065-05