馬宇翔 黃巖 趙洪云 劉俊玲 陳麗昆 吳海鷹 周寧寧

肺癌現(xiàn)已成為最致命的惡性腫瘤，且發(fā)病率和病死率一直呈明顯的上升趨勢(shì)[1]。在我國(guó)，肺癌也是發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%，30%-40%的NSCLC患者在診斷時(shí)即為局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3,4]，化療是這部分人群的主要治療手段。但是，標(biāo)準(zhǔn)一線治療的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）為4個(gè)-6個(gè)月，中位生存期（overall survival, OS）僅為10個(gè)-12個(gè)月[5]，其療效已達(dá)平臺(tái)期，患者在化療上的獲益似乎已經(jīng)最大化。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展和基因水平的研究深入，靶向治療已成為目前研究和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)。

厄洛替尼（商品名：特羅凱，羅氏）、吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康）是較早在中國(guó)上市的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。INFORM、IPASS、OPTIMAL等幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)了EGFRTKI治療晚期NSCLC的客觀緩解率（objective remission rate,ORR）及PFS在EGFR突變?nèi)巳褐杏忻黠@優(yōu)勢(shì)[6-10]。由于其在改善晚期EGFR突變型[11]的NSCLC患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)PFS上的重要作用，EGFR-TKI已被納入廣州市市屬醫(yī)保報(bào)銷范圍，針對(duì)人群包括具有EGFR外顯子19和外顯子21基因突變（直接測(cè)序法）的晚期NSCLC患者，讓更多患者能接受更為有效的治療。

本研究回顧性分析近年來(lái)本院接受吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保的NSCLC患者的臨床資料，評(píng)價(jià)兩者的療效及生存獲益以及納入廣州醫(yī)保支付范圍后的成本效益分析，從而為臨床治療NSCLC尋找一種安全有效而且經(jīng)濟(jì)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性研究分析自2008年9月-2012年9月在我院接受過(guò)吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保66例晚期NSCLC患者。其中49例接受吉非替尼治療，17例接受厄洛替尼治療。

1.2 納入條件 ①患者經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIb期、IV期NSCLC；②治療前需行EGFR基因檢測(cè)，結(jié)果為外顯子19缺失（E746）或外顯子21（L858R）點(diǎn)突變的EGFR突變患者可入組，檢測(cè)方法是直接測(cè)序法；③骨髓功能良好。排除條件：嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾??；影響藥物吸收的胃腸道疾病；有慢性濕疹等皮膚病。

1.3 治療方法 接受吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d的治療。每日定期空腹口服藥物。持續(xù)用藥直到病情進(jìn)展、死亡或者因不良反應(yīng)不能耐受為止。

1.4 臨床觀察 常規(guī)以CT、MR等影像學(xué)手段對(duì)目標(biāo)病灶及非目標(biāo)病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，在治療前1周-2周以及治療開(kāi)始第4周分別進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)，此后每8周進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)。按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。按照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v4.0）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和記錄。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)為疾病控制率（disease control rate, DCR）、ORR以及安全性。自患者接受治療開(kāi)始隨訪，隨訪截止時(shí)間為2012年12月6日，截止時(shí)間仍然生存的病例列為截尾數(shù)據(jù)。

1.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法 隨訪復(fù)查時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查基本相似，兩者主要差異在藥品費(fèi)用以及藥物產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)的治療費(fèi)用上。由于不同藥物患者的例數(shù)和服用時(shí)間存在差異，此文計(jì)算平均1個(gè)療程（1個(gè)月）所需要的藥物費(fèi)用和相關(guān)不良反應(yīng)的治療費(fèi)用。按照我院藥品的零售價(jià)以人民幣計(jì)算藥物費(fèi)用：以每個(gè)患者治療1療程（1個(gè)月）的藥物費(fèi)用計(jì)算。分析模型見(jiàn)圖1。

成本-效益分析：成本如前所訴，效益標(biāo)準(zhǔn)采用PFS。成本-效益比率（cost-effectiveness ratio, CER）定義為PFS每增加1個(gè)月所需要的費(fèi)用。增量成本-效益比率（incremental cost-effectiveness ratio, ICEA）定義為節(jié)省的每1個(gè)無(wú)進(jìn)展生存人年（progression-free life-year saved, PFLYS）的邊際成本[12-14]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 PFS定義為患者開(kāi)始口服靶向藥物治療至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。OS定義為自患者開(kāi)始口服靶向藥物治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，用Long-rank檢驗(yàn)分析。所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0完成，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例結(jié)果特點(diǎn) 66例患者的特征：中位年齡為62歲（39歲-80歲），其中男性37例（56.1%），女性29例（43.9%）。ECOG評(píng)分均為0分-1分，兩組患者之間年齡、性別、吸煙狀態(tài)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線狀況較為平衡（表1）。

圖 1 66例入組的EGFR突變型NSCLC患者的成本效益分析模型。包括兩種治療方法所使用的藥物吉非替尼和厄洛替尼，以及處理相關(guān)治療副反應(yīng)。Fig 1 The cost-effectiveness analysis model of 66 EGFR mutant NSCLC patients, including two therapeutic drugs gefitinib and erlotinib, and the treatment of adverse effect. EGFR: epidermal growth factor receptor. NSCLC: non-small cell lung cancer; EGFR: epidermal growth factor receptor.

表 1 66例非小細(xì)胞肺癌患者的一般特征Tab 1 Characteristics of 66 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients

2.2 無(wú)進(jìn)展生存期 從2008年9月開(kāi)始，截止到2012年12月6日，共有18例患者因?yàn)槟[瘤進(jìn)展死亡?？傮w的中位PFS為15.0個(gè)月。在所有治療患者里，外顯子19與外顯子21突變的患者的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（14.6個(gè)月 vs 15.0個(gè)月，P=0.97）（圖2A）。吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS分別為17.5個(gè)月 vs 13.0個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.459）（圖2B）。對(duì)各亞組進(jìn)行分析，男性患者吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.3個(gè)月 vs 13.0個(gè)月，P=0.909）（圖2C）；女性患者類似（15個(gè)月 vs 5個(gè)月，P=0.409）（圖2D）。吸煙的患者吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.8個(gè)月 vs 9.6個(gè)月，P=0.215）（圖2E）；不吸煙的患者類似（16.4個(gè)月 vs 16.2個(gè)月，P=0.577）（圖2F）。

圖 2 患者的無(wú)進(jìn)展生存及總生存Kaplan-Meier生存曲線。A：所有患者中EGFR外顯子19缺失對(duì)比外顯子21點(diǎn)突變的PFS生存曲線；B：口服Gefi組對(duì)比Erlo組的PFS生存曲線；C：男性患者中口服Gefi組對(duì)比Erlo組的PFS生存曲線；D：女性患者中口服Gefi組對(duì)比Erlo組的PFS生存曲線；E：吸煙患者中口服Gefi組對(duì)比Erlo組的PFS生存曲線；F：不吸煙患者中口服Gefi組對(duì)比Erlo組的PFS生存曲線。Fig 2 Kaplan-Meier curves of PFS and OS. A: PFS comparing between exon 19 mutation and exon 21 mutation in all patients; B: PFS comparing between gefitinib and erlotinib; C: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in male patients; D: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in female patients; E: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in smoking patients; F: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in non-smoking patients. PFS: progression free survival.

2.3 臨床療效 此項(xiàng)目納入的66例患者均可評(píng)估。吉非替尼組49例， PR 25例（51.0%），SD 20例（40.8%），PD 4例（8.2%）；厄洛替尼組17例， PR 7例（41.2%），SD 8例（47.1%），PD 2例（11.7%）。吉非替尼組DCR為91.1%，厄洛替尼組為86.7%（P= 0.643）；吉非替尼組的ORR為51.0%，厄洛替尼組為41.2%（P=0.578）（表2）。

2.4 總體不良反應(yīng) 發(fā)生率最高的是皮疹，總共42例（63.6%）；其次是腹瀉，總共18例（27.3%）；然后是肝損害（AST或ALT升高），總共15例（22.7%）。3度以上不良反應(yīng)的患者都接受過(guò)停藥以及相應(yīng)對(duì)癥處理恢復(fù)良好，并未影響到療效，無(wú)副作用相關(guān)死亡事件。

皮疹的患者PR率為38.3%，SD率為55.3%，無(wú)皮疹的患者PR率為52.6%，SD率為31.6%，有無(wú)皮疹療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17）（表3）。

吉非替尼組皮疹發(fā)生率較低（P=0.002）；重度（3度或以上）發(fā)生率也較低（P=0.022）。吉非替尼組腹瀉發(fā)生率較低（P=0.004）；重度發(fā)生率兩者無(wú)明顯差別（P=0.069）。肝損害發(fā)生率差別不大（P=0.318）（表4）。本研究是回顧性分析，病例數(shù)較少，更準(zhǔn)確的安全性對(duì)比有待前瞻性臨床試驗(yàn)得出。

2.5 治療成本-效益分析 兩組的PFS無(wú)明顯差異，治療成本的差異則體現(xiàn)在1個(gè)療程（1個(gè)月）所需要的藥物費(fèi)用和相關(guān)不良反應(yīng)的治療費(fèi)用上。常規(guī)情況下，患者出現(xiàn)癥狀后使用相關(guān)對(duì)癥處理，癥狀都能得到緩解，其中3例患者因皮疹、3例因腹瀉，以及2例患者因肝損害，均接受停藥并住院治療，相關(guān)費(fèi)用也加入了治療成本中。本研究采用門診用藥系統(tǒng)對(duì)這66例患者的EGFR-TKI以及不良反應(yīng)費(fèi)用進(jìn)行分析，結(jié)果如表5所示。

吉非替尼1療程治療藥物成本為16,351元，厄洛替尼為19,731元；影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查成本為1,288元 vs 1,352元；不良反應(yīng)費(fèi)用為265元 vs 427元。在沒(méi)有醫(yī)保報(bào)銷的情況下，每位患者相應(yīng)PFS期限內(nèi)的治療總成本平均值，吉非替尼是315,472元，厄洛替尼是283,400元。CER吉非替尼組為18,027元/月，厄洛替尼組為21,800元/月。ICEA厄洛替尼組為吉非替尼組的1.21倍。

廣州市基本醫(yī)療保險(xiǎn)的最高支付限額每月可以為患者負(fù)擔(dān)15,000元藥費(fèi)，大大減低了EGFR-TKI的治療成本。醫(yī)保覆蓋下的每位患者相應(yīng)PFS期限內(nèi)的治療總成本平均值總計(jì)為52,972元 vs 88,400元，總成本下降明顯。CER吉非替尼組為3,027元/月，厄洛替尼組為6,800元/月，每月治療成本降至16.8%-31.2%。ICEA厄洛替尼組為吉非替尼組的2.25倍。

表 2 66例患者的治療反應(yīng)Tab 2 The treatment response of 66 patients

表 3 66例患者皮疹與療效的關(guān)系Tab 3 The relationship between rash and effect of 66 patients

表 4 66例患者的不良反應(yīng)Tab 4 The adverse effects of 66 patients

3 討論

培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等聯(lián)合鉑類的兩藥化療方案自20世紀(jì)90年代中期確立其臨床地位以來(lái)，至今仍是NSCLC一線治療的常規(guī)方案[5]。然而，近些年來(lái)，靶向藥物的異軍突起為晚期NSCLC一線治療帶來(lái)新的思路。

表 5 66例患者治療平均成本對(duì)比分析（包括每個(gè)周期的靶向治療藥物費(fèi)用，治療藥物不良反應(yīng)的藥物以及相應(yīng)住院費(fèi)用）Tab 5 The average cost analysis of 66 patients (including the cost of drugs, the treatment of adverse effects, and cost of hospitalization)

吉非替尼和厄洛替尼是兩個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC治療的EGFR-TKI。近幾年多項(xiàng)大型的回顧性或者前瞻性臨床研究均顯示，在EGFR突變的晚期NSCLC一線或者二線治療中，與含鉑類化療藥物相比，兩者無(wú)論是在治療效果（ORR, DCR），還是在生存獲益（PFS）上都有一定的優(yōu)勢(shì)。IPASS研究的吉非替尼對(duì)突變型患者有效率為71.2%，PFS為16.6個(gè)月；OPTIMAL研究的厄洛替尼對(duì)突變型患者有效率是83%，PFS為13.1個(gè)月。EURTAC研究ORR為71%，PFS為9.7個(gè)月，WJTOG3405研究ORR為66%，NEJ002以及FIRST SIGNAL等研究結(jié)果也相似[6-10,15,16]。上述大型臨床試驗(yàn)結(jié)果都說(shuō)明，對(duì)于EGFR突變型的患者的治療，吉非替尼或厄洛替尼都優(yōu)于常規(guī)含鉑類藥物的化療。

吉非替尼和厄洛替尼擁有基本相同的抗腫瘤機(jī)制，而且在上述眾多臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出相近的有效率。然而，對(duì)這兩種EGFR-TKI的對(duì)比研究卻十分缺乏。將兩者在療效、生存獲益以及治療成本-效益中進(jìn)行全面比較，以確定優(yōu)效的藥物成為研究熱點(diǎn)。

本研究納入了66例在我院接受過(guò)吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保NSCLC患者，49例（74.2%）服用吉非替尼，17例（25.8%）服用厄洛替尼。這66例患者均存在EGFR基因外顯子19或外顯子21突變，且基線狀況均衡。

納入的66例患者均可評(píng)估，進(jìn)行療效分析顯示吉非替尼和厄洛替尼的RR和DCR相當(dāng)，RR分別為51.0%和41.2%（P=0.578），DCR為91.1%和86.7%（P=0.643），與前文所述臨床試驗(yàn)接近；PFS獲益在吉非替尼和厄洛替尼中也是比較接近，分別是17.5個(gè)月和13.0個(gè)月（P=0.459）；差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，本研究顯示，使用EGFR-TKI治療時(shí)，皮疹的發(fā)生與療效的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17），此結(jié)論需要進(jìn)一步研究以證實(shí)。吉非替尼組患者的皮疹（62.3%）和腹瀉（24.5%）的發(fā)生率均稍低于厄洛替尼組（94.1%,70.6%），而且3度及以上的重度不良反應(yīng)的發(fā)生率（12.2%, 2.0%）也是低于厄洛替尼組（35.3%, 17.6%）的患者，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這些結(jié)果與2009年韓國(guó)的前瞻性隨機(jī)II期頭對(duì)頭吉非替尼和厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的臨床研究所得出的結(jié)果很相似[17]。2011年臺(tái)灣一項(xiàng)回顧性研究分析了716例接受過(guò)吉非替尼或厄洛替尼治療的NSCLC患者，結(jié)論也是無(wú)論在EGFR突變型或野生型患者中，吉非替尼和厄洛替尼治療的有效率和生存獲益均無(wú)差別18,19]。

從藥物治療成本上考慮，兩種藥物也存在一定差別。靶向治療價(jià)格不菲，許多患者可能因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因無(wú)法接受或無(wú)法維持靶向治療。廣州是全民醫(yī)保政策執(zhí)行較好的城市，本研究將廣州作為范例進(jìn)行分析，為全國(guó)各地醫(yī)保政策的制定提供一個(gè)參考，并提供成本-效益分析的方法學(xué)模式。從2010年2月1日起廣州市的患有NSCLC且EGFR突變的醫(yī)保參保人，成功申請(qǐng)此項(xiàng)門特項(xiàng)目后可每月獲得廣州市基本醫(yī)療保險(xiǎn)的最高支付限額15,000元，每月患者的藥費(fèi)從自付近20,000元降到只需自付幾百元，解決了靶向藥物費(fèi)用昂貴的問(wèn)題，讓許多患者從中獲益。本研究從藥物費(fèi)用、檢查費(fèi)用和相關(guān)不良反應(yīng)的治療費(fèi)用計(jì)算EGFR-TKI治療成本，在患者相應(yīng)的PFS期限內(nèi)，治療總成本平均值，吉非替尼是315,472元，厄洛替尼是283,400元；平均每療程治療成本，吉非替尼18,027元，厄洛替尼為21,800元。廣州醫(yī)保報(bào)銷后，總成本下降至52,972元 vs 88,400元，總成本下降明顯；患者每月的負(fù)擔(dān)分別降至3,027元 vs 6,800元，成本降至16.8%-31.2%。兩種藥物之間的對(duì)比顯示：CER-吉非替尼組為3,027元/月，厄洛替尼組為6,800元/月。ICEA-厄洛替尼組為吉非替尼組的2.25倍。吉非替尼成本-效益比可能會(huì)稍優(yōu)于厄洛替尼。

本研究也存在一些不足之處。首先，數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心、非隨機(jī)的回顧性研究，樣本量受入組條件限制，不能像前瞻性臨床研究一樣達(dá)到理想的樣本例數(shù)和均衡程度，兩組的樣本例數(shù)偏少，可能存在一些偏倚，研究存在一定的局限性。另外，廣州市醫(yī)保的報(bào)銷政策是僅基于EGFR基因直接測(cè)序法，而不包括PCR法，這也可能會(huì)造成一定的選擇偏倚。最后， ICEA分析是在扣除醫(yī)保負(fù)擔(dān)的費(fèi)用以后計(jì)算的結(jié)果，這種計(jì)算方法主要從患者的角度計(jì)算有一定的局限性。盡管存在上述不足，但是這組患者的資料是在非人為干預(yù)的情況下獲得的一個(gè)比較接近真實(shí)臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)，具有較好的代表性和普遍性?，F(xiàn)階段EGFR-TKI在臨床上使用十分廣泛，急需相應(yīng)的研究作為藥物選擇的依據(jù)，但是目前這類研究比較缺乏。特別是在目前還缺乏“頭對(duì)頭”臨床研究結(jié)果，在大型的前瞻性臨床研究結(jié)果出來(lái)之前，此文的回顧性分析可以為同道們的臨床實(shí)踐提供一定的參考作用。

綜上所述，本研究回顧性結(jié)果分析顯示：對(duì)于存在EGFR外顯子19和外顯子21敏感突變的晚期NSCLC患者，接受EGFR-TKI治療有較好的療效和生存獲益，而對(duì)于TKI的選擇，無(wú)論性別、年齡、吸煙與否、突變類型，吉非替尼和厄洛替尼都具有相當(dāng)?shù)寞熜Ш蜕娅@益，而吉非替尼的成本-效益比率可能會(huì)稍優(yōu)于厄洛替尼。這些結(jié)果值得進(jìn)一步前瞻性的大型臨床研究去確認(rèn)。