劉曉美 范亞光 姜勇 向劍 王繼先 孫志娟 任冠華 姚樹(shù)祥 常潤(rùn)生 趙永成 喬友林 周清華

肺癌是世界范圍內(nèi)首要癌癥死亡原因[1]。依據(jù)第3次全國(guó)惡性腫瘤回顧性死因抽樣調(diào)查結(jié)果，我國(guó)肺癌死亡率居惡性腫瘤死亡率首位（男性和女性年齡標(biāo)化死亡率分別為39.1/105、16.7/105）[2]。自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)我國(guó)云南錫礦礦工（下文簡(jiǎn)稱(chēng)云錫礦）肺癌發(fā)病率、死亡率高且已被確認(rèn)為職業(yè)癌。姚樹(shù)祥等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在1954年-2002年間，云錫礦男性礦工肺癌年平均發(fā)病率為187.7/105，而有30年以上井下工作史人群的發(fā)病率則高達(dá)1,694.9/105，年平均死亡率為161.0/105，遠(yuǎn)高于當(dāng)?shù)仄胀行跃用穹伟?biāo)化死亡率（26.6/105）。

吸煙被公認(rèn)為肺癌首要危險(xiǎn)因素，此外環(huán)境煙草煙霧、氡、職業(yè)暴露等其它因素也增加肺癌發(fā)病危險(xiǎn)[4-6]。研究[7]已證明云錫礦工肺癌死亡率高與生產(chǎn)環(huán)境中的氡、砷等職業(yè)暴露因素有關(guān)。本研究擬利用云錫礦工職業(yè)高危人群前瞻性隊(duì)列研究資料，探討云錫礦工肺癌危險(xiǎn)因素及交互作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究人群 研究對(duì)象來(lái)自于1992年-1999年參加“云錫礦工肺癌早期標(biāo)志物”隊(duì)列研究的成員，其納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡為40歲及以上；②至少有10年井下工作史或冶煉史或兩者相加滿10年；③無(wú)惡性腫瘤史；④知情同意。本研究中，研究對(duì)象至少參加過(guò)1次1992年-1999年年度性肺癌篩查。

1.2 肺癌病例的確認(rèn)和死亡 1992年-1999年，每年對(duì)隊(duì)列成員進(jìn)行一次痰細(xì)胞學(xué)和X線胸片篩查。肺癌病例確認(rèn)途徑主要為：①肺癌篩查陽(yáng)性者住院進(jìn)一步檢查后確診；②因癥狀于云錫總醫(yī)院就醫(yī)而確診；③根據(jù)云錫腫瘤登記系統(tǒng)提供的資料確診；④個(gè)別病例根據(jù)隨訪結(jié)果死因推斷。

1.3 暴露情況

1.3.1 累積氡暴露量資料 根據(jù)云錫礦井作業(yè)環(huán)境中氡監(jiān)測(cè)濃度，按照國(guó)際通用計(jì)算方法計(jì)算。累積氡暴露量的常用單位為工作水平月（working level month, WLM），1 WLM相當(dāng)于在1 WL下暴露1個(gè)工作月（每年工作2,000 h/12 m≈170 h）[8]。

累積氡暴露量計(jì)算：按照氡暴露健康效應(yīng)委員會(huì)（Committee on Health Effects of Exposure to Radon, BEIR VI）給出的暴露量-年齡-暴露持續(xù)時(shí)間（exposure-ageduration, EAD）模型計(jì)算[9]（暴露截止時(shí)間為1995年12月31日）。模型表達(dá)式如下所示：

W5-14、W15-24、W25+分別表示發(fā)病前5年-14年、15年-24年及≥25年間的累積氡暴露量，θ15-24、θ25+表示發(fā)病前15年-24年及≥25年間氡暴露危險(xiǎn)的相對(duì)貢獻(xiàn)。其具體參數(shù)為：θ5-14=1.00，θ15-24=0.72，θ25+=0.44。累積氡暴露量W（WLM）=W5-14+θ15-24W15-24+θ25+W25+。

1.3.2 氡暴露率 氡暴露率計(jì)算方法有多種，本文的計(jì)算方法為：肺癌潛伏期外的累積氡暴露量/潛伏期外的暴露時(shí)間（以年為單位）。

1.3.3 砷暴露量 以砷暴露指數(shù)（index of arsenic exposure months, IAEM）估算礦工砷暴露量，計(jì)算方法：按照不同年代作業(yè)環(huán)境中砷濃度（mg/m3）與累積月之乘積做累加。

1.3.4 吸煙量 用吸煙指數(shù)（包/日*年，pack-years）表示，為每天吸紙煙包數(shù)乘以吸煙年數(shù)。對(duì)于旱煙或水煙，按每1.25 g旱煙或水煙為一支紙煙計(jì)算[10]。

1.3.5 年齡、性別、教育水平、既往肺部疾病史 上述信息均在研究對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列時(shí)填寫(xiě)基線調(diào)查表獲得。既往肺部疾病由醫(yī)生詢問(wèn)獲得，此外，矽肺必須有云錫勞動(dòng)保護(hù)研究所開(kāi)具塵肺診斷證明書(shū)才能確認(rèn)。具體分組情況見(jiàn)表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)算不同人群特征和職業(yè)暴露肺癌死亡率，利用Cox回歸模型分析云錫礦工肺癌危險(xiǎn)因素，分析氡暴露人群中初始氡暴露年齡和暴露率對(duì)肺癌危險(xiǎn)的影響，分析不同吸煙、氡暴露水平下肺癌死亡的危險(xiǎn)。基于相加模型和相乘模型分析吸煙和累積氡暴露量的交互作用：①在Cox回歸模型中納入乘積項(xiàng)分析吸煙和累積氡暴露量之間的相乘交互作用；②利用Rothman提出的針對(duì)Logistic或Cox回歸模型的三個(gè)評(píng)價(jià)相加交互作用的指標(biāo)評(píng)價(jià)吸煙與累積氡暴露量的相加交互作用[11]，分別為①相對(duì)超危險(xiǎn)度比（relative excess risk due to interaction,RERI）；②歸因比（attributable proportion due to interaction, AP）；③交互作用指數(shù)（synergy index, S）。三個(gè)指標(biāo)及其95%CI的計(jì)算根據(jù)Li的方法[12]。如果兩因素?zé)o相加交互作用，RERI和AP的可信區(qū)間應(yīng)包含0，S的可信區(qū)間應(yīng)包含1，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 1 云錫礦工隊(duì)列人群特征及肺癌死亡分布Tab 1 Characteristics and lung cancer mortality of Yunnan tin miner cohort

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列特征 1992年-1999年，進(jìn)入隊(duì)列并參加過(guò)肺癌年度性篩查的云錫礦工共9,295人，截止到2001年12月31日，確診肺癌死亡病例443人。表1顯示不同人群特征和職業(yè)暴露肺癌死亡率，從肺癌死亡率比可以看出，年齡、性別、教育水平、吸煙、職業(yè)性氡砷暴露、既往肺疾病史均為肺癌的可能危險(xiǎn)因素。表2為云錫礦工肺癌危險(xiǎn)因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果，表明年齡、吸煙量、職業(yè)性氡砷暴露量、慢性支氣管炎史是此隊(duì)列人群的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而教育是保護(hù)性因素。

2.2 初始氡暴露年齡、氡暴露率與肺癌的關(guān)系 前瞻性隊(duì)列人群中共9,295人，其中有氡暴露者7,406人，表3顯示了7,406名氡暴露礦工肺癌危險(xiǎn)與初始氡暴露年齡和氡暴露率的Cox多因素回歸分析結(jié)果：在分析中，當(dāng)初始氡暴露年齡和氡暴露率為分類(lèi)變量時(shí)，初始氡暴露年齡、氡暴露率與肺癌無(wú)顯著的劑量效應(yīng)關(guān)系；而當(dāng)初始暴露年齡和氡暴露率為連續(xù)變量時(shí)，氡暴露率是肺癌死亡危險(xiǎn)的保護(hù)性因素，調(diào)整肺癌死亡危險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）=0.98（0.96-0.99）。

2.3 不同吸煙、氡暴露水平下肺癌死亡的危險(xiǎn) 由表4可見(jiàn)，相同的吸煙水平下，肺癌的危險(xiǎn)隨累積氡暴露量的增大而增大，在不吸煙者中，低水平氡暴露、高水平氡暴露的HR分別為5.75（95%CI: 1.26-26.12）和11.66（95%CI: 3.24-42.05）。在相同的累積氡暴露水平內(nèi)，在高劑量組中肺癌的危險(xiǎn)隨吸煙量的增大而增大。與無(wú)吸煙和氡暴露組相比，吸煙量＞43.7 pys且氡暴露＞118.44 WLM的HR高達(dá)17.15（95%CI: 5.33-55.16）。

2.4 累積氡暴露量與吸煙對(duì)肺癌危險(xiǎn)的交互作用分析 基于相加模型和相乘模型分析吸煙和累積氡暴露量的交互作用，結(jié)果如表5所示。在Cox回歸模型中納入乘積項(xiàng)分析吸煙和累積氡暴露量之間的相乘交互作用，乘積項(xiàng)系數(shù)β為0.09（HR=1.10, 95%CI: 0.57-2.12），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為二者對(duì)肺癌危險(xiǎn)存在單純的相乘交互作用。

利用Rothman提出的針對(duì)Cox回歸模型的三個(gè)評(píng)價(jià)相加交互作用的指標(biāo)評(píng)價(jià)吸煙與累積氡暴露量的相加交互作用，結(jié)果如表5所示，RERI、AP、S分別為0.92（0.11-1.73）、0.25（-0.05-0.55）和1.52（0.85-2.70），其95%區(qū)間分別大于0、包括0、包括1，說(shuō)明累積氡暴露量與吸煙對(duì)云錫礦工肺癌的死亡有相加交互作用。圖1為累積氡暴露量與吸煙相加交互作用示意圖。

表 2 云錫礦工肺癌危險(xiǎn)因素的多因素分析Tab 2 Multiple analysis for lung cancer risk among Yunnan tin miners

表 3 氡暴露云錫礦工肺癌危險(xiǎn)與初始氡暴露年齡和氡暴露率的相關(guān)分析Tab 3 Relationship between lung cancer risk and age at first radon exposure, rate of radon exposure among radon-exposed miners

表 4 按吸煙量分層后肺癌調(diào)整危險(xiǎn)比與累積氡暴露量的相關(guān)分析Tab 4 Relation of cumulative radon exposure to lung cancer risk by smoking

表 5 累積氡暴露量和吸煙對(duì)肺癌危險(xiǎn)的交互作用分析Tab 5 Interaction of cumulative radon and smoking on lung cancer risk

圖 1 累積氡暴露量和吸煙交互作用示意圖Fig 1 Additive interaction of cumulative radon and smoking on lung cancer risk

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明，礦工肺癌發(fā)病與多種暴露因素有關(guān)。姚樹(shù)祥等[13]曾報(bào)道云錫礦工的主要危險(xiǎn)因素為職業(yè)性因素，如氡、砷、粉塵等；同時(shí)還與一些非職業(yè)性危險(xiǎn)因素有關(guān)，如吸煙、慢性支氣管炎史、文化水平等。我們的研究除分析各危險(xiǎn)因素對(duì)云錫礦工肺癌死亡危險(xiǎn)的影響外，還對(duì)初始氡暴露年齡、氡暴露率及吸煙和氡暴露交互作用對(duì)肺癌死亡危險(xiǎn)的影響進(jìn)行了分析。不同人群特征及職業(yè)暴露水平下肺癌死亡率的差別顯示年齡、性別、文化水平、吸煙、職業(yè)性氡砷暴露、肺疾病既往史等因素與肺癌死亡有關(guān)，繼而多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、慢性支氣管炎史、吸煙、職業(yè)性氡砷暴露是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，教育水平為保護(hù)性因素。

Xuan等[14]、Lubin等[15]研究發(fā)現(xiàn)肺癌危險(xiǎn)與初始氡暴露年齡有關(guān)。本研究利用Cox回歸模型分析了初始氡暴露年齡與肺癌危險(xiǎn)的關(guān)系，分別把初始氡暴露年齡按分層變量和連續(xù)性定量變量進(jìn)行分析，肺癌死亡危險(xiǎn)與初始氡暴露年齡間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究[16]也有類(lèi)似報(bào)道，初始氡暴露年齡與肺癌危險(xiǎn)的關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。用同樣的方法分析肺癌危險(xiǎn)與氡暴露率的關(guān)系，當(dāng)暴露率為連續(xù)性變量時(shí)，肺癌危險(xiǎn)與氡暴露率之間存在逆劑量率效應(yīng)（HR=0.98, 95%CI: 0.96-0.99），這與之前的報(bào)道結(jié)果一致[17,18]。

本研究對(duì)吸煙和累積氡暴露量對(duì)肺癌危險(xiǎn)的作用作了重點(diǎn)分析。吸煙被公認(rèn)為是引起肺癌最重要的危險(xiǎn)因素，為分析累積氡暴露量對(duì)肺癌的影響，同時(shí)排除吸煙的影響，本研究在校正混雜因素后采用分層分析，結(jié)果顯示隨累積氡暴露量的增加肺癌危險(xiǎn)遞增；無(wú)氡暴露吸煙者肺癌危險(xiǎn)要遠(yuǎn)小于有氡暴露不吸煙者。Taylor等[19]曾在研究中指出，云錫礦工肺癌病因中，砷暴露＜吸煙＜氡暴露，本文結(jié)果與上述結(jié)果一致。為進(jìn)一步研究吸煙和累積氡暴露對(duì)肺癌危險(xiǎn)的交互作用，本文又對(duì)二者之間的相加交互作用和相乘交互作用進(jìn)行分析，結(jié)果顯示二者之間存在相加交互作用，相乘交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Xuan等[14]就吸煙者和非吸煙者的研究發(fā)現(xiàn)：吸煙和氡暴露存在介于相加和相乘作用之間的亞相乘作用，Lubin等[20]的研究也支持二者的關(guān)系介于相加和相乘模型之間。Breslow等[21]提出利用廣義相對(duì)危險(xiǎn)度模型分析因素間的包括相加、相乘的一系列交互作用形式，本研究中僅對(duì)相加和相乘交互作用進(jìn)行了分析，我們將繼續(xù)對(duì)吸煙和氡暴露的交互作用進(jìn)行深入分析。

本研究的優(yōu)點(diǎn)在于：累積氡暴露量的計(jì)算較以往的計(jì)算方法更科學(xué)；研究為對(duì)云錫礦工隊(duì)列的隨訪，較以往云錫肺癌危險(xiǎn)研究隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，隨訪的肺癌病例更多，此外職業(yè)性氡砷暴露、吸煙、肺疾病等信息是在基線調(diào)查中獲得，均在肺癌發(fā)病、死亡之前。缺點(diǎn)在于：云錫礦工肺癌危險(xiǎn)因素較多，在分析過(guò)程中盡管采用多因素分析方法，但在分析過(guò)程中不能保證控制得當(dāng)。

總之，在研究職業(yè)性肺癌的危險(xiǎn)因素時(shí)要注意危險(xiǎn)因素種類(lèi)的復(fù)雜性。通過(guò)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，控制礦工肺癌的關(guān)鍵是控制肺癌危險(xiǎn)因素，通過(guò)通風(fēng)除塵、濕式作業(yè)等途徑降低作業(yè)環(huán)境中氡、砷以及粉塵的濃度；控制吸煙等不良嗜好；盡量減少職業(yè)性暴露機(jī)會(huì)；嚴(yán)格控制礦工的納入標(biāo)準(zhǔn)等措施的實(shí)施，從而以最大的可能控制和降低職業(yè)性肺癌的發(fā)病率和死亡率。