田廣偉 李楠 李光

與光子射線相比，質(zhì)子射線具有Bragg峰的物理學(xué)特質(zhì)，這種Bragg峰的優(yōu)良劑量分布促使質(zhì)子束的能量能集中在癌細(xì)胞處釋放。質(zhì)子治療時(shí)將峰值部分對(duì)準(zhǔn)腫瘤病灶處，腫瘤處受到最大的照射劑量，腫瘤前的正常細(xì)胞只受到1/3到1/2的峰值劑量，腫瘤后部的正常細(xì)胞基本上不受到任何傷害。這一特點(diǎn)使質(zhì)子射線具備在放射治療中提高腫瘤的照射劑量，減小正常組織受量的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。從1990年第一臺(tái)質(zhì)子治療機(jī)開始應(yīng)用于臨床[1]到目前為止，全球已有29個(gè)質(zhì)子中心（我國(guó)擁有1個(gè)）[2]，預(yù)計(jì)到2014年，世界范圍內(nèi)將成立54個(gè)質(zhì)子治療中心[3]。目前質(zhì)子治療開始應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、眼葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤、兒童腫瘤等的放療。隨著研究者們對(duì)質(zhì)子治療的優(yōu)化，尤其是整合了4D-CT技術(shù)和圖像引導(dǎo)放射治療（image guide radiation therapy, IGRT）技術(shù)后，一些研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了質(zhì)子治療應(yīng)用于肺癌放療的臨床研究，有文章對(duì)質(zhì)子治療肺癌進(jìn)行系統(tǒng)分析[4,5]，但是由于缺乏與傳統(tǒng)光子治療比較的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)質(zhì)子治療肺癌的臨床優(yōu)勢(shì)很難下結(jié)論，2012年ASTRO會(huì)議關(guān)于質(zhì)子治療（protons beam therapy, PBT）的結(jié)論為：目前尚無充足的臨床證據(jù)推薦質(zhì)子治療在肺癌中應(yīng)用[6]。已有一些臨床病例對(duì)照研究進(jìn)行了質(zhì)子射線與光子射線治療肺癌的劑量學(xué)比較，為質(zhì)子治療在肺癌中的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。為此，本研究針對(duì)兩種射線在治療肺癌劑量學(xué)上的差異進(jìn)行meta分析，以期為臨床提供有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 已發(fā)表的比較質(zhì)子射線與光子射線在治療肺癌劑量學(xué)上的差異的文獻(xiàn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)子射線與光子射線治療肺癌的臨床研究，語種不限。原始文獻(xiàn)中有明確的質(zhì)子射線與光子射線（3D-CRT和IMRT）治療肺癌的相關(guān)劑量學(xué)數(shù)據(jù)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)分析及綜述，文獻(xiàn)中無詳細(xì)的相關(guān)劑量學(xué)數(shù)據(jù)。

1.2 觀察指標(biāo) 雙側(cè)肺總Dmean、患側(cè)肺Dmean、V20、V10、V5、食管Dmean及心臟Dmean。

1.3 檢索方法 以“l(fā)ung neoplasms、lung carcinoma、lung cancer、proton”為檢索詞檢索Cochrane圖書館（2012年第12期）、PubMed（1978-2012）、EMbase（1974-2012）。以“肺癌、肺腫瘤、質(zhì)子”為檢索詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979-2012）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1979-2012）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989-2012）。

1.4 資料提取 由2位研究者獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料選擇、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧通過討論解決，必要時(shí)由第3位研究人員參與解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包（RevMan 5.2）進(jìn)行meta分析，將資料按照不同劑量學(xué)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.1為研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型描述；P＜0.1為研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入文獻(xiàn)的特征 初次檢索獲得351篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后初步納入質(zhì)子文章24篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除文獻(xiàn)18篇（無光子射線對(duì)照組3篇，綜述9篇，無法提取數(shù)據(jù)6篇）。最終納入6篇符合要求的文獻(xiàn)。各納入研究的特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CTV及PTV的劑量分布比較 研究中關(guān)于質(zhì)子射線與光子射線治療肺癌CTV及PTV的劑量分布評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，由于數(shù)據(jù)有限，無法進(jìn)行meta分析，本文僅做描述性分析，詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

2.2.2 危及器官（肺）的劑量分布比較 3篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的雙側(cè)肺Dmean、患側(cè)肺Dmean數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析P值均＜0.001，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，雙側(cè)肺Dmean比較：MD=-4.15，95%CI: -5.56--2.74，P＜0.001，質(zhì)子明顯優(yōu)于光子（3D-CRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患側(cè)肺Dmean比較：MD=-1.10，95%CI: -2.40-0.20，P=0.10，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的V20、V10和V5數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式通過meta分析綜合比較，其結(jié)果為MD=-10.92，95%CI: -13.23--8.62，P＜0.001，質(zhì)子明顯優(yōu)于光子（3D-CRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1和圖2）。3篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的V20和V10數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析P值分別為0.98和0.47，均采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：V20和V10比較：MD=-3.70，95%CI: -5.31--2.10，P＜0.001；MD=-8.86，95%CI: -10.74--6.98，P＜0.001，質(zhì)子明顯優(yōu)于光子（IMRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的V5數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，其結(jié)果為MD=-20.13，95%CI:-27.11--13.14，P＜0.001，質(zhì)子明顯優(yōu)于光子（IMRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3和圖4）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 The general characteristics of included studies

表 2 CTV及PTV的劑量分布比較Tab 2 Dosimetric comparison of CTV and PTV

2.2.3 危及器官食管和心臟的劑量分布比較 3篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean，異質(zhì)性分析P值為0.84，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果為MD=-2.68，95%CI: -3.50--1.85，P＜0.001，質(zhì)子治療食管受照射劑量明顯低于光子（3D-CRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean，異質(zhì)性分析P值為0.005，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果為：MD=-8.35，95%CI=-15.22--1.49，P=0.02，質(zhì)子治療心臟受照射劑量明顯低于光子（3D-CRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5、圖6）；2篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean，異質(zhì)性分析P值為0.88，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果為MD=0.08，95%CI=-5.03-5.19，P=0.98，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2篇文章提供質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean，異質(zhì)性分析P值為0.93，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果為MD=-3.94，95%CI: -6.66--1.22，P=0.005，質(zhì)子治療心臟受照射劑量明顯低于光子（IMRT），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7和圖8）。

圖 1 質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌雙側(cè)肺Dmean、患側(cè)肺Dmean的比較Fig 1 The total lung Dmean and ipsilateral lung Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

3 討論

目前肺癌放療通常使用光子射線的3D-CRT技術(shù)和IMRT技術(shù)。本文比較了質(zhì)子射線和光子射線（3D-CRT和IMRT技術(shù)）在治療肺癌的靶區(qū)劑量分布的相關(guān)評(píng)價(jià)參數(shù)：在靶區(qū)的劑量分布上，本文納入研究中，Wang等[9]的結(jié)果顯示，對(duì)比質(zhì)子治療和光子3D-CRT治療，90%的等劑量曲線均能包括99%的CTV，而對(duì)于95%的等劑量曲線，質(zhì)子治療包括了85.4%的CTV，仍有較高的靶區(qū)覆蓋率，3D-CRT治療僅包括了43.2%的CTV，說明質(zhì)子治療在一定程度上提高了射線對(duì)靶區(qū)體積的覆蓋，優(yōu)于光子射線3D-CRT技術(shù)，對(duì)提高靶區(qū)內(nèi)劑量具有優(yōu)勢(shì)，這一結(jié)果與Seco等[13]的研究是一致的。理論上，適形指數(shù)高意味著對(duì)于靶區(qū)更高的覆蓋率以及對(duì)危及器官更少的照射[14]，由于光子射線3D-CRT及IMRT技術(shù)使用的射束數(shù)目較質(zhì)子多，可能使質(zhì)子治療對(duì)比前者在靶區(qū)適形度上有一定的不足，但本文納入的幾項(xiàng)研究中，在適形度的比較上，結(jié)果各不相同，Jiang等[7]的研究結(jié)果為，質(zhì)子治療的靶區(qū)適形度與IMRT計(jì)劃相似，優(yōu)于3D-CRT技術(shù)；Georg等[10]研究稱，質(zhì)子治療靶區(qū)適形度與3D-CRT相似，均無IMRT的適形度好；而Roelofs等[12]研究結(jié)果則表明為3D-CRT的適形度比質(zhì)子治療優(yōu)越。對(duì)于質(zhì)子治療與光子治療在適形度上的比較，結(jié)果尚不一致，期待更多研究結(jié)論。本研究納入的6篇文獻(xiàn)中，僅有一篇文章描述了對(duì)靶區(qū)均勻度的比較，Jiang等[7]的結(jié)果為，IMRT計(jì)劃比3D-CRT和質(zhì)子治療對(duì)于靶區(qū)的照射更加均勻。

圖 2 質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌V20、V10、V5的比較Fig 2 The V20、V10 and V5 comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 3 質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌V20、V10的比較Fig 3 The V20 and V10 comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

圖 4 質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌V5的比較Fig 4 The V5 comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

圖 5 質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean的比較Fig 5 The esophagus Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 6 質(zhì)子 vs 光子（3D-CRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean的比較Fig 6 The heart Dmean comparing between proton beam and photon beam (3D-CRT) for lung cancer

圖 7 質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官食管Dmean的比較Fig 7 The esophagus Dmean comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

對(duì)于危及器官受量的分析中，除質(zhì)子治療與光子3D-CRT治療對(duì)比患側(cè)肺Dmean和質(zhì)子治療與光子IMRT治療對(duì)比食管Dmean這兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，對(duì)于雙肺Dmean、V20、V10及V5等大多數(shù)危及器官評(píng)價(jià)指標(biāo)，質(zhì)子治療均有著明顯優(yōu)勢(shì)，特別是在與3D-CRT技術(shù)的比較中，質(zhì)子治療在劑量學(xué)參數(shù)上優(yōu)勢(shì)更大。在臨床治療中，V20[15]、V10[16]及V5[17]是放射性肺炎的預(yù)測(cè)因子，如計(jì)劃中降低了V20、V10及V5，對(duì)于預(yù)防和減少放射性肺炎的發(fā)生有重要的臨床意義。

圖 8 質(zhì)子 vs 光子（IMRT）治療肺癌的危及器官心臟Dmean的比較Fig 8 The heart Dmean comparing between proton beam and photon beam (IMRT) for lung cancer

通過提高靶區(qū)的劑量和進(jìn)一步減少危及器官的受照劑量，可以使質(zhì)子治療的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化成肺癌治療預(yù)后的改善，減少放療副反應(yīng)的發(fā)生。在納入本研究的6篇文獻(xiàn)中，Georg等[10]和Register等[12]兩項(xiàng)研究都進(jìn)行了SBRT（體部立體定向放射治療）與PBT的劑量學(xué)比較，結(jié)論均為質(zhì)子治療減少了危及器官的劑量。一篇發(fā)表于2010年針對(duì)治療I期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行臨床觀察研究的meta分析[18]在沒有納入RCT的情況下，比較了患者采用質(zhì)子治療、3D-CRT技術(shù)及SBRT在5年生存率上的差別，結(jié)論是質(zhì)子治療明顯優(yōu)于3D-CRT（5年生存率40% vs 20%），與SBRT相似（42%）。但由于該meta分析中納入的均為非隨機(jī)對(duì)照研究，三種照射技術(shù)的等效生物學(xué)劑量不等，其研究結(jié)論有待更多的RCT研究結(jié)論支持。一篇針對(duì)SBRT治療肺癌的研究報(bào)道了當(dāng)腫瘤受照射的生物學(xué)劑量高于100 Gy時(shí)，將獲得91.9%的局控率及88.4%的3年總生存率[19]。Machtay等[20]研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌的放療中，等效生物學(xué)劑量與局控率及生存率具有明顯的相關(guān)性，當(dāng)?shù)刃飳W(xué)劑量提高1 Gy時(shí)，患者的局控率及生存率大約提高4%。Chang等[21]的一項(xiàng)關(guān)于III期肺癌質(zhì)子治療同步化療的II期臨床研究中，采用74 Gy的靶區(qū)照射劑量，化療方案為紫杉醇及卡鉑周療，研究結(jié)果為1年生存率及無疾病進(jìn)展率分別為86%和63%，同時(shí)沒有發(fā)生與質(zhì)子治療相關(guān)的4級(jí)-5級(jí)不良反應(yīng)。Oshiro等[22]對(duì)57例III期肺癌患者進(jìn)行單純的質(zhì)子治療（劑量范圍：50 Gy-84.5 Gy），有6例患者產(chǎn)生3級(jí)以上肺毒性，食管毒性均≤2級(jí)，沒有發(fā)生心臟毒性。Hoppe等[23]的研究結(jié)論為接受質(zhì)子治療的III期肺癌患者發(fā)生的毒性反應(yīng)也是可耐受的，其長(zhǎng)期生存情況還未報(bào)道。由于質(zhì)子治療對(duì)危及器官的照射劑量小，為進(jìn)一步提高腫瘤的生物學(xué)劑量創(chuàng)造了條件，可能取得更好的臨床獲益。目前在MD Anderson腫瘤治療中心正在進(jìn)行一項(xiàng)早期非小細(xì)胞肺癌質(zhì)子治療與光子SBRT治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[3]，期望獲得更好的生存獲益。

為了更好的提高靶區(qū)劑量，避免放射損傷，特別是在使用單次大分割模式的質(zhì)子治療中，必須要考慮到質(zhì)子射線有限的高劑量區(qū)這一物理性質(zhì)，以及在肺癌治療中由于呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的靶區(qū)位置變化這一關(guān)鍵問題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[2,24,25]，當(dāng)照射靶區(qū)的密度發(fā)生改變，會(huì)造成質(zhì)子射線能量的衰變，這個(gè)潛在的問題對(duì)質(zhì)子治療的精確性是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。隨著4D-CT的應(yīng)用，獲得肺癌的內(nèi)大體腫瘤靶區(qū)（internal GTV, IGTV），能更好的包括腫瘤靶區(qū)[26]，可以在一定程度上避免腫瘤漏照問題。

本篇meta分析由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量、數(shù)據(jù)有限，文獻(xiàn)的級(jí)別不高，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，另外沒有進(jìn)一步對(duì)不同期別的肺癌進(jìn)一步匯總分析，有望在今后納入更多的研究，針對(duì)不同期別的肺癌分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可能會(huì)得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。目前質(zhì)子治療的研究逐漸增多，在肺癌方面，放療的各項(xiàng)新的技術(shù)與質(zhì)子治療相結(jié)合（例如質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療[27,28]），使質(zhì)子治療的療效更加值得期待。本文結(jié)論得出質(zhì)子治療在劑量學(xué)參數(shù)上明顯優(yōu)于光子，但如何體現(xiàn)在患者生存預(yù)后的優(yōu)勢(shì)上，還需要更多的臨床研究及隨機(jī)對(duì)照研究去驗(yàn)證。