林曉梅， 張 銘

0 引 言

微 流 控 芯 片 又 稱 芯 片 實(shí) 驗(yàn) 室 （Lab-on-a-Chip），是一種微型全分析系統(tǒng)（μTAS），它是一種操控微小體積的流體在微小通道或構(gòu)件中流動(dòng)的系統(tǒng)，涉及到物理、化學(xué)、生物等多個(gè)基礎(chǔ)學(xué)科領(lǐng)域。它以微流控技術(shù)為基礎(chǔ)，制備出小尺度（從微米到納米）的通道、腔、閥、泵等器件，并利用各種物理手段研究小尺度上器件的特異性質(zhì)，發(fā)展小尺度控制流體運(yùn)動(dòng)和物理化學(xué)變化。目前這門(mén)學(xué)科已經(jīng)成為國(guó)際上的一個(gè)研究熱點(diǎn)，其專業(yè)期刊《Lab on a Chip》自2001年創(chuàng)刊以來(lái)已經(jīng)成為這個(gè)領(lǐng)域最具代表性的權(quán)威雜志，相關(guān)的專業(yè)國(guó)際會(huì)議μTAS每年召開(kāi)，微流控芯片技術(shù)已被認(rèn)為是當(dāng)今科技發(fā)展最為重要的生化分析前沿技術(shù)領(lǐng)域之一［1－5］。在現(xiàn)階段，微流控芯片既是一門(mén)科學(xué)，又是一種技術(shù)。無(wú)論是科學(xué)還是技術(shù)，它最終還是以應(yīng)用為主。從理論上講，微流控芯片可以應(yīng)用于任何涉及流體的學(xué)科，其中最直接的應(yīng)當(dāng)是化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)，與此同時(shí)，它的第二波影響力已經(jīng)滲透到了一些傳統(tǒng)觀念中不涉及流體的學(xué)科，如光學(xué)和信息學(xué)。所有這些學(xué)科都將直面社會(huì)各行各業(yè)的實(shí)際需要，已經(jīng)涉及的領(lǐng)域包括疾病診斷、新藥物篩選、食品安全、商品檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、司法鑒定、刑事科學(xué)、體育競(jìng)技、軍事科學(xué)及航天科學(xué)等事關(guān)人類生存質(zhì)量的方方面面。在微流控芯片發(fā)展初期，硅、玻璃和石英是微流控芯片的首選材料［6－8］，后來(lái)，由于研究的不斷深入，它們都表現(xiàn)出各自的缺點(diǎn):硅材料不透光、不能承受高電壓、易碎、成本較高、抗腐蝕性差且電絕緣性較差、表面化學(xué)行為較復(fù)雜；玻璃材料光刻和蝕刻技術(shù)工藝復(fù)雜、難以得到深寬比大的通道、鍵合難度大、費(fèi)時(shí)、加工成本高［9］；石英材料硬度大、熔點(diǎn)高、制作步驟復(fù)雜。因此，研究者把注意力放在了原材料便宜、制作過(guò)程簡(jiǎn)單的高分子聚合物上，適于制作微流控芯片的高聚物種類主要有:環(huán)烯烴共聚物（cycloolefincoplymer，COC）、聚碳酸酯（polycarbonate，PC）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）和聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）等［10］。不同材料基片的性能比較見(jiàn)表1。

表1 常用微流控芯片材料及其性能［11］

從表1可以看出，PDMS微流控芯片成為研究熱點(diǎn)。PDMS作為微流控芯片基底的理想材料表現(xiàn)出很多特性:

1）絕緣性良好，能承受高電壓［12－13］；

2）熱穩(wěn)定性高，適合加工各種生化反應(yīng)芯片［14－15］；

3）具有很高的生物兼容性，易加工，不僅能和自身結(jié)合，而且可以與玻璃、硅、二氧化硅等結(jié)合［16－18］；

4）光學(xué)特性好，能透過(guò)250nm以上紫外光和可見(jiàn)光［19－20］；

5）彈性好，通常由PDMS和相應(yīng)的固化劑按10∶1的比例混合熱聚合而成［21］；

6）無(wú)毒、耐用、折射率低、價(jià)格便宜、有化學(xué)惰性、制作周期短、封裝方法靈活［22］，故日益成為最有前景的制作微流控芯片的材料之一。

PDMS的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示［23］。

圖1 PDMS分子結(jié)構(gòu)

文中主要介紹了PDMS微流控芯片的加工工藝、封裝方法及其結(jié)構(gòu)特征。

1 微通道加工技術(shù)

在微流控芯片加工技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)各種加工方法在芯片上制作出用于進(jìn)樣和分離的微小通道，并進(jìn)一步連以微閥、微泵，是微流控芯片加工的一般途徑。微芯片的基片一般長(zhǎng)為50～100mm，寬為20～50mm，厚為2mm。微通道的特征尺寸一般高為50～100μm，寬為30～200μm。初期所制作的是表面積比較大的基片（14.8cm×3.9cm），只有一條微通道。后來(lái)出現(xiàn)了包括兩條交叉通道及4個(gè)緩沖池（分別為樣品池、廢液池、陽(yáng)極池和陰極池）的芯片、分離通道制作成彎曲的蛇形芯片、同步循環(huán)毛細(xì)管電泳芯片和陣列通道芯片，這些陣列芯片分別有48條、96條甚至384條分離通道。但目前使用最多的還是以單條通道為基體派生出來(lái)的包括微反應(yīng)室等在內(nèi)的各種芯片。PDMS的加工方法主要有熱壓法（hot embossing）、注塑法（injection molding）、模塑法（cast molding）、激光切蝕法（laser abscission method）、LIGA （Lithgraphie，Galanoformung and Abformung）。

1.1 熱壓法

熱壓法是一種應(yīng)用比較廣泛的快速?gòu)?fù)制微結(jié)構(gòu)的芯片制作技術(shù)，就是將PDMS基片與模具對(duì)準(zhǔn)加熱，在基片和模具之間施加一定壓力，保持30～60s，降低溫度至室溫時(shí)撤除壓力，退模得到具有微觀結(jié)構(gòu)的芯片［24］。簡(jiǎn)單熱壓法的模具可以是金屬絲或刻蝕有凹凸的微通道硅片陽(yáng)模。以金屬絲為模具只能制作簡(jiǎn)單的微通道，且如果通道交叉點(diǎn)在同一平面壓制，則會(huì)造成不規(guī)則的形狀，對(duì)進(jìn)樣和分離帶來(lái)不利的影響。以刻蝕有凹凸的微通道硅片陽(yáng)模來(lái)制作微流控芯片，可得到復(fù)雜微通道，通道交匯點(diǎn)也會(huì)有令人滿意的結(jié)構(gòu)［25］。此法可大批量復(fù)制，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。但是熱壓法加工的微通道寬度尺寸較差，所用材料有限，對(duì)其性能研究較少，應(yīng)用價(jià)值尚需實(shí)驗(yàn)［26］。

1.2 注塑法

注塑法被ACLARA單位的研究人員最先在刊物上發(fā)表［27］。注塑法的制作流程［28－33］是:在硅片表面涂上光刻膠，通過(guò)曝光將模板圖形復(fù)制到光刻膠上，從而刻蝕出電泳芯片陰模，用此陰模進(jìn)行約24h的電鑄，就得到0.5cm厚的鎳合金模，然后將鎳合金模加厚，精心加工制成金屬注塑模具，將此模具安裝在注塑機(jī)上，往模具里注入PDMS，將固化的PDMS從模板上剝落。這樣制得的PDMS基片表面用含表面活性劑的清洗液清洗，再經(jīng)二次水清洗干凈后晾干，即可與玻璃片封裝，最后打孔。在注塑法制作過(guò)程中，模具制作復(fù)雜，技術(shù)要求高，周期長(zhǎng)［34－35］，是整個(gè)工藝過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。一個(gè)好的模具可生產(chǎn)30～50萬(wàn)張PDMS芯片，重復(fù)性好，生產(chǎn)周期短，成本低廉，適宜于成型的芯片生產(chǎn)［36－37］。注塑法加工的微通道表面粗糙，而且是通過(guò)制造金屬模具來(lái)進(jìn)行注塑生產(chǎn)的，一個(gè)模具可生產(chǎn)出大量芯片，降低了芯片成本，為微流控芯片的廣泛使用創(chuàng)造了條件［38］。但是，由于注塑法中金屬模具的制造技術(shù)要求水平高，工藝復(fù)雜，一次性投資較大，所以，在一般的實(shí)驗(yàn)室中難以完成，除公司外，國(guó)外也只有少數(shù)幾家實(shí)驗(yàn)室有過(guò)報(bào)道。

1.3 模塑法

模塑法是目前制作高分子聚合物芯片的主要方法［39－40］，主要是通過(guò)光刻膠等得到模具并在模具上固化液態(tài)PDMS得到具有微結(jié)構(gòu)芯片的方法。實(shí)驗(yàn)室中常用的模具是環(huán)氧SU-8負(fù)光膠或正膠。具體步驟［41］:首先在玻璃拋光片上涂覆一層SU-8負(fù)光刻膠，將掩膜覆蓋在光刻膠層上，進(jìn)行紫外光照射，經(jīng)過(guò)顯影后得到光膠陽(yáng)模（所需通道部分突起）；在光膠陽(yáng)模上澆注混合好的PDMS預(yù)聚物，一定的溫度下加熱固化，將固化后的PDMS材料從陽(yáng)模上剝落下來(lái)后就得到了具有微通道的基片，將基片與蓋片以一定方式封接后就得到了PDMS微流控芯片。模塑法制作PDMS芯片過(guò)程如圖2所示［42］。

圖2 模塑法制作PDMS芯片

模塑法制作PDMS芯片是目前制作PDMS微流控芯片的主要方法，也是最容易的方法。該方法制作過(guò)程簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、靈活、周期短，對(duì)環(huán)境沒(méi)有特殊要求［43］。此外，若以化學(xué)異質(zhì)性表面自組織生成的結(jié)構(gòu)化液體為復(fù)形結(jié)構(gòu)，所制微通道表面能具有三維曲面幾何結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)這一結(jié)構(gòu)特性的靈活運(yùn)用，亦可賦予芯片設(shè)計(jì)和應(yīng)用以特有的簡(jiǎn)易性和靈活性［44］，適合批量生產(chǎn)。

1.4 激光切蝕法

激光切蝕法是一種非接觸式的微細(xì)加工技術(shù)。Roberts［45］于1997年首次提出用紫外線激光器加工微通道，采用激光切蝕法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以加工出高深寬比的微通道。激光波長(zhǎng)（193nm或248nm），單光子的能量大，可降解PDMS曝光，直接切斷PDMS的C－H鍵，以冷加工的方式對(duì)材料進(jìn)行加工。對(duì)PDMS的加工程度取決于吸收激光的強(qiáng)度，吸收的強(qiáng)度越大，則被刻蝕率就越高。它利用掩膜或直接根據(jù)計(jì)算機(jī)CAD的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和圖形，通過(guò)X－Y方向精確控制激光的位置，調(diào)整激光強(qiáng)度可控制PDMS的光解深度，用壓力把降解產(chǎn)物吹掃去除，這樣就可以在PDMS上加工出不同形狀尺寸的微孔穴和微通道，之后把它和另一片打好孔的蓋片熱粘合就得到所需的芯片。激光切蝕方法分為兩種:一種是激光掩膜曝光微加工方法；另一種是激光聚焦光束直接寫(xiě)入加工法。兩種方法的區(qū)別在于前者需要掩膜板，后者不需要。激光切蝕法加工原理如圖3所示［46］。

圖3 激光切蝕法加工原理

激光微加工技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是所得的微流控芯片結(jié)構(gòu)受熱破壞小，制作精細(xì)，通道壁垂直，深度比大，靈活性較高，步驟簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境要求不高。缺點(diǎn)是一次只能制作一片，生產(chǎn)效率低，紫外激光器價(jià)格昂貴，能量大，有一定的危險(xiǎn)，需要在標(biāo)準(zhǔn)激光實(shí)驗(yàn)室中操作，由于整個(gè)微溝道是連續(xù)加工的，加工速度慢，不利于商品化批量生產(chǎn)，因此限制了激光切蝕法的進(jìn)一步發(fā)展。

在以上提到的微通道加工方法中，模塑法和軟刻蝕法只適用于PDMS這種彈性塑料，所以應(yīng)用非常有限；激光切蝕法雖然制作工藝比較簡(jiǎn)單，但加工時(shí)間較長(zhǎng)，不適合批量生產(chǎn)，在芯片研究的初期階段則比較實(shí)用［47］。熱壓法和注塑法是目前最為常用的，主要是由于這兩種方法可加工的塑料品種比較多，而且復(fù)制精度較高，可以大批量生產(chǎn)；這兩種方法相比較，注塑法所需的設(shè)備較昂貴，技術(shù)不易掌握，而熱壓法所需設(shè)備相對(duì)簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，便于實(shí)現(xiàn)較高程度的自動(dòng)化生產(chǎn)［48］。

1.5 LIGA技術(shù)

LIGA 技術(shù)［49］是德文lithographie，galanoformung和abformung 3個(gè)詞的縮寫(xiě)，意指通過(guò)X射線深層光刻及電鑄制造精密模具，再大量復(fù)制微結(jié)構(gòu)的特殊工藝流程，由X射線深層光刻、微電鑄與微復(fù)制等3個(gè)環(huán)節(jié)組成，可加工高深寬比、高精度微結(jié)構(gòu)零件，不僅可成型納米級(jí)尺度的微小結(jié)構(gòu)，而且還能制造大到毫米級(jí)尺寸的微型結(jié)構(gòu)，在高精密微鑲塊制造中占據(jù)主導(dǎo)地位［50］。第一步為同步輻射X射線深層光刻，可將掩膜上的圖形轉(zhuǎn)移到光刻層上，得到一個(gè)與掩膜結(jié)構(gòu)相同的三維立體結(jié)構(gòu)［51］。電鑄可采用電鍍的方法，利用光刻膠下面的金屬進(jìn)行電鍍，將光刻膠圖形上的間隙用金屬填充，形成一個(gè)與光刻膠圖形凹凸互補(bǔ)的金屬凹凸版圖，將光刻膠及附著的基底材料除掉，就得到鑄塑用的金屬模具。通過(guò)金屬注塑板上的小孔將膠狀PDMS注入金屬模具腔體內(nèi)，加壓硬化后就得到與掩膜結(jié)構(gòu)相同PDMS芯片［52］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了很多研究，如Tanaka等［53］基于準(zhǔn)LIGA工藝，在曝光時(shí)將掩模板與光刻膠分開(kāi)一定距離，利用紫外光的衍射效應(yīng)，制作了錐形微凹坑膠模，然后在膠模上微電鑄成型得到鎳錐形微結(jié)構(gòu)腔。LIGA技術(shù)優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)量高、精度高，缺點(diǎn)是成本高、加工過(guò)程復(fù)雜、制作周期長(zhǎng)，使用壽命短、易損壞，因此限制了它的應(yīng)用。

2 PDMS微流體芯片的封裝流程

封裝是微流控芯片中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，為了使封裝過(guò)程順利進(jìn)行，石英、玻璃和硅片表面必須達(dá)到很高的潔凈度，在芯片制作和打孔過(guò)程所殘留的小顆粒、有機(jī)物和金屬都必須清潔干凈，實(shí)驗(yàn)條件要求非常苛刻。而PDMS微流體芯片的封裝對(duì)環(huán)境沒(méi)有要求，相對(duì)來(lái)說(shuō)PDMS的封裝就比較簡(jiǎn)單和靈活［54］。常見(jiàn)的封接方法有熱壓法、熱和光催化黏合劑黏合法、有機(jī)溶劑黏合法、自然黏合法、等離子氧化封接法、紫外照射法和交聯(lián)劑調(diào)節(jié)法等。

通過(guò)加熱和施加一定的壓力可以將刻有微通道的PDMS基片與蓋片封接在一起。如果這一溫度接近PDMS的玻璃態(tài)溫度，就可能導(dǎo)致芯片中的微通道變形。為了盡量減小封接過(guò)程對(duì)微通道的影響，可以在PDMS蓋片上涂一層低玻璃態(tài)溫度的聚合物，或者使用熱學(xué)或化學(xué)黏合劑將PDMS芯片黏接在一起，對(duì)于PDMS材料而言，在操作過(guò)程中黏合劑很容易進(jìn)入并堵塞微通道，要特別小心提防。也可以采用工業(yè)用的輾壓法將PDMS基片和蓋片快速封接起來(lái)。PDMS黏附性較好，刻有微結(jié)構(gòu)的PDMS基片可以與同種材質(zhì)或多種材質(zhì)的蓋片實(shí)現(xiàn)可逆和不可逆封接。PDMS微流控芯片的封裝過(guò)程如圖4所示［55］。

圖4 PDMS微流控芯片的封裝過(guò)程

可逆封裝［56］就是簡(jiǎn)單地將PDMS基片和蓋片對(duì)齊復(fù)合，然后放在75℃的烘箱中加熱10min左右，就可以得到密閉的PDMS芯片，這種封裝的芯片可以反復(fù)使用，很方便進(jìn)行清洗，操作簡(jiǎn)單，但不能承受較大的壓力，很可能被輕易揭開(kāi)［57］。如果將PDMS基片和蓋片表面先用等離子氧化處理，或紫外線照射，再將二者復(fù)合在一起，則可以使PDMS芯片實(shí)現(xiàn)不可逆封接［58］，使封接更為 牢固和 持 久［59－60］。另外，通 過(guò) 改 變PDMS聚合體和交聯(lián)劑的最佳配比，使基片和蓋片中的PDMS聚合體和交聯(lián)劑組成比分別較最佳配比略高和略低［61］。當(dāng)基片和蓋片復(fù)合后，在交界處因分子擴(kuò)散使聚合體和交聯(lián)劑的配比較佳，也可提高封接牢固度［61］。香港大學(xué)的 W T Chan課題組采用家用微波爐實(shí)現(xiàn)了PDMS芯片的封裝，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，對(duì)環(huán)境要求不高，尤其適用于沒(méi)有條件建立潔凈室的研究小組進(jìn)行芯片研究，顯示了很好的應(yīng)用前景［62］。

3 PDMS微流控芯片的結(jié)構(gòu)形式

根據(jù)PDMS材料特性和芯片封裝方式的靈活性，可以把它的結(jié)構(gòu)形式分為全PDMS微流體芯片、混合PDMS微流控芯片和夾心式PDMS微流控芯片3種。

3種PDMS微流體芯片的結(jié)構(gòu)如圖5所示［63］。

圖5 3種PDMS微流體芯片的結(jié)構(gòu)示意圖

全 PDMS 微 流 控 芯 片［64］（complete PDMS microfluidic chip）是PDMS蓋片和基片直接粘貼在一起，該芯片的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5（a）。該芯片具有良好的密封性，但由于PDMS是一種彈性材料，所以，它表現(xiàn)出良好的柔性［65］。混合PDMS微流控芯片（hybrid PDMS microfluidic chip）是 PDMS芯片底片蓋片可將玻璃片、石英片、塑料片、平整硅片粘貼在一起，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5（b）。由于是把PDMS蓋片與具有一定硬度的材料密封而構(gòu)成的，所以，它表現(xiàn)出了一定的剛性。在這種芯片中，由于構(gòu)成微通道的兩種材料性質(zhì)不同，有時(shí)會(huì)帶來(lái)一些負(fù)面影響，比如芯片密封性能不好，易漏液，通道中易產(chǎn)生氣泡等。尤其在微芯片電泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)突出，Ross D［65］等也證實(shí)了混合 PDMS微流體芯片引起電泳分離譜帶展寬。而夾心式PDMS微流控芯片（sandwiched PDMS microfluidic chip）是由上、下兩玻璃基片和中間印有微通道網(wǎng)絡(luò)的PDMS薄膜3部分組成，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5（c）。該芯片既具有全PDMS微流控芯片的柔性，又具有混合PDMS微流體芯片的剛性，同時(shí)，該芯片還表現(xiàn)出散熱能力強(qiáng)、界面友好、能承受高壓等優(yōu)點(diǎn)［66－67］。

4 結(jié) 語(yǔ)

PDMS微流控芯片在發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)出很多良好的特性，引起學(xué)者廣泛關(guān)注。但是總體而言，它作為新型的微流控芯片材料仍處于其整體發(fā)展階段的前期，還沒(méi)有促成真正意義上的革命，在引發(fā)這樣一場(chǎng)技術(shù)革命的過(guò)程中，至少有兩點(diǎn)可以期待:一是在它的加工過(guò)程和封裝方式幾乎沒(méi)有可以借鑒的現(xiàn)成技術(shù)，還需有廣泛的探索；二是PDMS微流控芯片內(nèi)表面疏水性較強(qiáng)，對(duì)其微通道的表面化學(xué)修飾，也具有極大的研究?jī)r(jià)值。同時(shí)，還需要研究它的新原理、新工藝、功能參數(shù)和應(yīng)用面擴(kuò)展等方面，使PDMS芯片能更好地為人類服務(wù)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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