徐玉敏，朱雪萍，肖志輝，丁曉春，馮星

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇蘇州 215003)

人巨細(xì)胞病毒(HCMV)感染在我國廣泛流行，孕婦血清抗體 HCNV－Ig G 陽性率高達(dá)94.6%［1］，易造成母嬰垂直傳播而導(dǎo)致新生兒先天性感染。早期的宮內(nèi)感染可引起出生缺陷，病死率達(dá)10% ～30%［2］。新生兒先天CMV感染發(fā)病率0.15% ～2%［3］，重癥患兒多死于多臟器損害，未及時治療的生存者可遺留不同程度的后遺癥。嬰幼兒巨細(xì)胞病毒(CMV)感染發(fā)病率亦越來越高，可達(dá)83%［4］，其臨床表現(xiàn)多樣化且無特征性，往往表現(xiàn)為多臟器、多系統(tǒng)受累。為進(jìn)一步了解嬰幼兒CMV感染的臨床特點(diǎn)及治療與轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)將2006年4月至2008年10月期間在我院確診并住院治療的138例CMV感染病例資料分析如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

在我院住院治療的138例CMV感染者例，血清CMV－IgM和(或)尿、血CMV－DNA－PCR 檢測確診CMV感染［4］。

1.2 研究方法

詳細(xì)記錄病例入院年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料，按入院年齡分≤28 d組、～6個月組、～1歲組和～3歲組，對患兒的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

血清CMV－IgM檢測采用酶聯(lián)免疫法［TORCH試劑盒:德國維潤賽潤研發(fā)有限公司(Virion/Serion)剛地弓形蟲IgM抗體檢測試劑盒］;CMV－DNA－PCR檢測采用PCR熒光探針法(人巨細(xì)胞病毒核酸定量試劑盒:中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)。

2 結(jié) 果

2.1 各年齡組患兒資料

見表1。

表1 138例CMV感染患兒一般資料Tab 1 Grouped general information of 138 children with CMV infection

2.2 臨床特點(diǎn)

138例CMV感染患兒中男80例，女58例，入院年齡9 d～3歲。臨床表現(xiàn)肺炎99例，伴有肺功能改變18例;嬰兒肝炎62例，其中肝硬化1例，肝豆?fàn)詈俗冃?例，高膽紅素血癥30例(2例合并核黃疸，膽道閉鎖3例，膽總管囊腫1例，肝糖原累積癥3例);溶血性貧血10例，特發(fā)性血小板減少癥6例;腦發(fā)育異常15例(腦積水1例、腦結(jié)節(jié)硬化2例、運(yùn)動落后3例、智力低下3例、癲癇2例)，腦干聽覺誘發(fā)電位異常16例(雙側(cè)聽力受損10例、青光眼1例);先天性心臟病8例;多發(fā)畸形3例;遷延性腸炎5例;營養(yǎng)不良7例;喉軟骨發(fā)育不良3例;選擇性IgA缺乏癥1例;遺傳代謝性疾病1例;同時合并多重感染11例(梅毒2例、風(fēng)疹病毒2例、單純皰疹病毒1例、EB病毒及丙肝病毒各1例、結(jié)核抗體陽性2例、呼吸道合胞病毒2例);合并呼吸衰竭、休克2例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

138例CMV感染患兒中血清CMV－IgM陽性71例，血CMV－DNA－PCR病毒載量超過檢測限22例，尿CMV－DNA－PCR病毒載量超過檢測限 57例;血、尿CMV－DNA－PCR病毒載量均超過檢測限53例，其中～6個月組同時查母乳汁CMV－DNA－PCR病毒載量超過檢測限21例。

2.4 治療轉(zhuǎn)歸

所有病例均予更昔洛韋10 mg·kg－1·d－1，分兩次每12 h 靜脈滴注，持續(xù) 2 周，再予 5 mg·kg－1·d－1靜脈滴注1周，支持治療原發(fā)病，所有病例未出現(xiàn)更昔洛韋血液系統(tǒng)的副反應(yīng)。138例CMV感染患兒中好轉(zhuǎn)114例，放棄治療19例，死亡5例。

好轉(zhuǎn)病例中78例獲得隨訪?！?8 d組隨訪10例，出現(xiàn)肝損害4例，保肝治療后持續(xù)至生后4個月達(dá)正常，但生長發(fā)育落后于同月齡兒童;聽力損害2例，其中1例1月齡時腦干誘發(fā)電位示雙側(cè)聽域左75、右95，1歲時雙側(cè)聽域均高至95，后戴助聽器矯正聽力，一般狀況可，于4歲時因患中耳炎聽力下降，半年后聽力缺失，腦干聽力誘發(fā)電位示雙側(cè)聽域均達(dá)195，預(yù)后差;特發(fā)性血小板減少癥2例，隨訪至2月血小板達(dá)正常范圍;智力落后2例?！?個月齡組隨訪46例，出現(xiàn)血小板減少2例，隨訪至7月齡達(dá)正常;反復(fù)支氣管肺炎25例，伴肺功能異常8例;聽力損害4例;肝損害18例，智力落后3例?！?歲組隨訪16例，僅2例出現(xiàn)肝損害，保肝治療后好轉(zhuǎn)?！?歲組隨訪6例，均未見明顯異常。

3 討 論

本組資料中年齡在6個月以下病例數(shù)為107例，占總病例數(shù)的77.53%，說明CMV感染致病的人群主要是 6個月以內(nèi)的小嬰兒，與文獻(xiàn)［5］報道一致。HCMV感染分先天性感染(生后2周內(nèi)檢測到CMV感染證據(jù))、圍產(chǎn)期感染(生后2周后到生后12周內(nèi)檢測到CMV感染證據(jù))、生后獲得性CMV感染(生后12周后檢測到CMV感染證據(jù))［4］，其中先天感染、圍產(chǎn)期感染對患兒影響較大。本組患兒因其首診年齡不同，年齡較大者之前未做過CMV相關(guān)檢測，故按就診年齡分成4組，就臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

HCMV侵入嬰幼兒體內(nèi)后可引起受累器官慢性進(jìn)行性損害，常表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官受累。CMV引起的肺炎以間質(zhì)受累為主，胸片可有各種改變，大部分病例預(yù)后良好，少數(shù)重者遷延難愈，影響肺功能，甚至發(fā)展為支氣管肺發(fā)育不良癥［6］。本組病例肺炎占71.73%，比例最高，其中肺功能改變者占18.18%。未見支氣管肺發(fā)育不良，可能與本組病例中無未成熟兒有關(guān)。

CMV對肝臟有特殊的親和力，感染后臨床表現(xiàn)以黃疸、肝腫大、肝功能損害及膽汁淤積為主要特征。本組資料中黃疸病例占21.74%，肝炎44.93%，其中確診膽道閉鎖者占4.84%，膽總管囊腫病例占1.61%。有研究發(fā)現(xiàn)，CMV感染后受累肝細(xì)胞呈巨細(xì)胞改變而致膽管阻塞、膽栓形成、膽道發(fā)育畸形，而CMV活動又加重患兒肝損和膽汁淤積，故膽道閉鎖患兒中CMV感染率很高［7］。

CMV感染后致血液系統(tǒng)的損害可獨(dú)立存在，表現(xiàn)為通過免疫抑制使血小板減少，亦可能直接感染巨核系祖細(xì)胞，影響其增殖分化而致血小板減少［8］。CMV相關(guān)的自身免疫性溶貧可能與CMV介導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致溶血有關(guān)［9］。本組資料中溶血性貧血10例，特發(fā)性血小板減少癥6例，有一定的發(fā)病率。

CMV感染對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷主要表現(xiàn)為腦發(fā)育異常、聽神經(jīng)受損、運(yùn)動落后等方面。Nijman等［10］研究尿CMV病毒載量與先天或生后感染CMV嬰兒疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性時發(fā)現(xiàn):先天感染CMV嬰兒中76%有臨床癥狀，65%有顱腦異常;而生后感染CMV的嬰兒96%無臨床癥狀，但有51%存在顱腦異常;生后感染CMV的嬰兒尿CMV病毒載量中位數(shù)較先天感染嬰兒明顯低。我國多中心研究［11］顯示嬰兒CMV感染非常普遍，非母乳喂養(yǎng)是嬰兒期生后CMV感染的重要保護(hù)因素。生后CMV感染對嬰兒的健康和發(fā)育未見明顯的不良影響。Nijman等［12］在研究生后感染CMV的早產(chǎn)兒聽力時指出:CMV是兒童感音神經(jīng)性聾的重要原因，生后感染的早產(chǎn)兒在生后第1年和第2年期間的聽力沒有進(jìn)展為感音神經(jīng)性聾。而Foulon等［13］對14 021例嬰兒作了10年隨訪發(fā)現(xiàn)，0.53%有CMV感染，其中5.4%出生時即有癥狀;受感染者22%出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾，5%為遲發(fā)性，11%呈進(jìn)行性，16%有波動性，證實(shí)了先天CMV感染的嚴(yán)重性。本組資料中不乏腦發(fā)育不良、運(yùn)動發(fā)育落后、智低、聽神經(jīng)損傷、先天性心臟病、多發(fā)畸形、多重感染患兒，首診小年齡組臨床表現(xiàn)明顯，神經(jīng)系統(tǒng)、多臟器受累多見，其中有1例遲發(fā)性感音神經(jīng)性失聰，與以上研究結(jié)果相一致。

臨床上更昔洛韋用于CMV感染治療，目前主張［14］先天性感染、嬰兒期活動性感染及免疫抑制的患兒應(yīng)及早治療，而大年齡、癥狀不明顯患兒可先不予治療，但臨床需密切觀察。2～3個月患兒極有可能是先天性CMV感染者，故本組病例明確診斷后給予藥物治療。在美國多中心觀察更昔洛韋治療癥狀性CMV感染的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，更昔洛韋治療對已經(jīng)形成的神經(jīng)性病變和小頭畸形等無效，但可改善患兒的聽力受損，有效防止生后6個月和12個月繼續(xù)出現(xiàn)聽力惡化［15］。

本組病例一經(jīng)確診CMV感染，均給予更昔洛韋治療，絕大部分病例臨床好轉(zhuǎn)，少部分重癥病例預(yù)后差，并伴有多臟器功能損害，甚至死亡。所有病例均未發(fā)現(xiàn)更昔洛韋藥物毒副作用，故在治療CMV感染患兒時較安全。

綜上所述，對6月齡以下的小嬰兒尤其在其有臨床多臟器功能受累時要考慮CMV感染的可能，要進(jìn)行CMV病原學(xué)檢測，一經(jīng)確診可用更昔洛韋治療。更昔洛韋治療CMV感染安全、有效。

［1］陳平洋.小兒巨細(xì)胞病毒感染的診斷與治療［J］.湖南醫(yī)學(xué)，2001，18(5):366－368.

［2］陳平洋，謝宗德，王濤.更昔洛韋治療新生兒先天性巨細(xì)胞病毒感染的臨床研究［J］.中國醫(yī)師雜志，2003，5(4):502－504.

［3］黃德明，童笑梅.進(jìn)一步提高新生兒感染性疾病的診斷水平［J］.中華兒科雜志，2003，41(12):881－883.

［4］方峰，董永換.巨細(xì)胞病毒和巨細(xì)胞感染的診斷［J］.中華兒科雜志，1999;37(7):399－441.

［5］ De LONLAY－DEBENEY P，Von KLEIST－RETZOW J C，HERTZ－PANNIER L，et al.Cerebral white matter disease in children may be caused by mitochondrial respiratory chain deficiency［J］.J Pediatr，2000，136(2):209－214.

［6］趙斌，劉欣，陳蘭舉，等.嬰兒巨細(xì)胞病毒肺炎24例［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20(4):326－327.

［7］De TOMMASO A M，ANDRADE P D，COSTA S C，et al.High frequency of human cytomegalovirus DNA in the liver of infants with extrahepatic neonatal cholestasis［J］.BMC Infection Diseases，2005，12(5):108.

［8］肖燕，林雯，劉勤，等.特發(fā)性血小板減少性紫癜巨核系祖細(xì)胞巨細(xì)胞病毒感染的臨床研究［J］.中華兒科雜志，2006，44(5):346－349.

［9］BARCIA RUIZ J M，GARCíA DíEZ I，F(xiàn)ERNáNDEZDE LA MATA M，et al.Autoimmune hemolytic anemia secondary to cytomegalovirus infection［J］.An Esp Pediatr，2002，57(3):268－269.

［10］NIJMAN J，Van LOON A M，De VRIES L S，et al.Urine viral load and correlation with disease severity in infants with congenital or postnatal cytomegalovirus infection［J］.J Clin Virol，2012，54(2):121－124.

［11］米榮，張巍，張雪峰，等.嬰兒期巨細(xì)胞病毒感染對生長發(fā)育影響的前瞻性研究［J］.中華兒科雜志，2010，48(5):385－389.

［12］NIJMAN J，Van ZANTEN B G，De WAARD A K，et al.Hearing in preterm infants with postnatally acquired cytomegalovirus infection［J］.Pediatr Infect Dis J，2012，31(10):1082－1084.

［13］FOULON I，NAESSENS A，F(xiàn)OULON W，et al.A 10－year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection［J］.J Pediatr，2008，153(1):84－88.

［14］梁玲芳，吳捷，孫梅.嬰兒巨細(xì)胞病毒感染致聽力受損研究進(jìn)展［J］.國際兒科學(xué)雜志，2010，37(5):475－478.

［15］KIMBERLIN D W，LIN C Y，SANCHEZ P J，et al.Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nerve system:a randomized，controlled trial［J］.J Pediatr，2003，143(1):16－25.