梁海峰 楊明韓凌 馬錚 高亢 陳萍

在冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）領(lǐng)域，造影劑腎病（Contrast-induced Nephropathy，CIN）已成為繼支架內(nèi)血栓和再狹窄之后的又一難題，有著很高的發(fā)病率［1，2］。CIN 延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用和住院期間病死率，與遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生有關(guān)［3，4］。目前，臨床工作中多采用Mehran評(píng)分［1］來(lái)預(yù)測(cè)CIN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。防治措施主要集中在術(shù)前及術(shù)后的水化［5］、低滲性造影劑的選擇、減少造影劑用量和避免腎毒性藥物使用等方面。本課題組前期研究［6］顯示，炎癥反應(yīng)是影響CIN 發(fā)生的一個(gè)重要因素，而他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有抑制炎癥反應(yīng)等作用［7］。本研究以不同炎癥反應(yīng)水平的非ST 抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者為研究對(duì)象，觀察不同劑量阿托伐他汀治療對(duì)患者PCI術(shù)后炎癥因子水平及CIN 發(fā)生率的影響，為CIN 的防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例的納入與排除

2010年2月～2012年6月，本院行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的NSTE-ACS患者239例，男132例，女107例，平均年齡（65.9±8.6）歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)不穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)及ACC／AHA 不穩(wěn)定型心絞痛、非ST 段抬高型心肌梗死指南［8］，符合NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，行PCI治療并簽署知情同意書患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于20歲或大于80歲者；（2）估算腎小球?yàn)V過(guò)率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）＜60ml／（min／1.73m2）者；（3）左室射血分?jǐn)?shù)低于40%者；（4）近兩周患急性感染性疾病者；（5）免疫性疾病處于活動(dòng)期者；（6）惡性腫瘤者；（8）轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限3倍或存在慢性活動(dòng)性肝病及肌病病史者；（8）阿托伐他汀過(guò)敏者；（9）應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反博（Intra-aortic Balloon Pump，IABP）輔助循環(huán)者；（10）近一周內(nèi)開始應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACE-I）或血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）或調(diào)整劑量者；（11）一周內(nèi)曾應(yīng)用造影劑或造影劑過(guò)敏者；（12）應(yīng)用腎毒性藥物（包括非甾體抗炎藥、氨基甙類抗生素、環(huán)孢霉素A、兩性霉素B 等）者；（13）收縮壓＜90mmHg且持續(xù)1h以上或給予升壓藥物者；（14）PCI術(shù)前48h未停用雙胍類藥物者；（15）男性血細(xì)胞比容低于39%或女性低于36%者；（16）經(jīng)超聲或腎動(dòng)脈造影證實(shí)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄＞50%者。

1.2 病例分組及治療

將入選的NSTE-ACS患者根據(jù)是否并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Reaction Syndrome，SIRS）分為SIRS 組（A 組，n=68）和非SIRS對(duì)照組（B 組，n=171）；再根據(jù)治療情況將A組患者分為強(qiáng)化他汀治療SIRS 組（A1組，n=34）和常規(guī)他汀治療SIRS組（A2組，n=34）；B 組患者分為強(qiáng)化他汀治療非SIRS對(duì)照組（B1組，n=86）和常規(guī)他汀治療非SIRS 對(duì)照組（B2組，n=85）。所有入選病例均給予正規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療，行PCI術(shù)。術(shù)前6～12h，術(shù)后12～24h，給予0.9%生理鹽水［1ml／（Kg／min）］水化。對(duì)比劑均選用歐乃派克（IohexolInjection，350mgI／ml，通用電氣藥業(yè)有限公司）。造影劑最大安全劑量參考Cigarroa 公式：體重（Kg）×5／Scr（mg／ml）。強(qiáng)化他汀治療組（A1組和B1組）：術(shù)前12h給予阿托伐他汀（立普妥，輝瑞制藥有限公司）80mg頓服負(fù)荷量后行PCI術(shù)，術(shù)后繼續(xù)阿托伐他汀40mg，每晚1次，至少10天。常規(guī)他汀治療組（A2組和B2組）：術(shù)前12h給予阿托伐他汀20mg頓服，術(shù)后繼續(xù)給予阿托伐他汀20mg，每晚1次，至少10天。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP／SCCM）1991年芝加哥SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫＞38℃或＜36℃；（2）呼吸頻率＞20次／min，或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32mmHg；（3）外周血白細(xì)胞＞12×109／L或＜4.0×109／L或幼稚桿狀細(xì)胞＞10%；（4）心率＞90次／min；符合上述標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)及以上為SIRS。

1.3 主要觀察指標(biāo)

所有患者均在術(shù)前及術(shù)后3天檢測(cè)超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）、中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）和血肌酐。抽取患者前臂空腹靜脈血，2h內(nèi)3000轉(zhuǎn)／min離心20min，取上清液（血清），30min內(nèi)保存于-80℃低溫冰箱中，集中檢測(cè)（檢測(cè)前室溫解凍，避免反復(fù)凍融而影響檢測(cè)結(jié)果）。應(yīng)用簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算eGFR［ml／（min／1.73m2）］=175×Scr（mg／dl）-1.154×年齡-0.203×0.97（女性）。hs-CRP含量采用超敏乳膠增強(qiáng)散射比濁法，用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，試劑盒由德國(guó)德賽公司提供。IL-6、NGAL測(cè)定采用ELISA 測(cè)定，試劑盒由加拿大LTD 公司提供。PCI術(shù)后3天，血肌酐較基線值升高25%或44.2μmol／L診斷為CIN［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析，hs-CRP水平呈非正態(tài)分布，轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病等相關(guān)疾病，臨床用藥及造影劑用量等情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。A 組不穩(wěn)定型心絞痛患者所占比例低于B 組，非ST 段抬高心?；颊咚急壤哂贐組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天hs-CRP水平比較

術(shù)前，A1、A2組hs-CRP 水平分別高于B1、B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），A1、A2組之間及B1、B2組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后3天，A1組hs-CRP水平高于B1組，A2組hs-CRP水平高于B2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；A2組hs-CRP水平高于A1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；B1、B2組間hs-CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后3天，各組hs-CRP水平均較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天hs-CRP水平比較（±s，mg／L）

表2 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天hs-CRP水平比較（±s，mg／L）

注：與B1組術(shù)前比較，1）P＜0.01；與B2組術(shù)前比較，2）P＜0.01；與B1組術(shù)后3天比較，3）P＜0.05；與B2組術(shù)后3天比較，4）P＜0.01；與A1組術(shù)后3天比較，5）P＜0.01；與同組術(shù)前比較，6）P＜0.01

2.3 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天IL-6水平比較

術(shù)前，A1、A2組IL-6水平分別高于B1、B2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），A1、A2組之間及B1、B2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后3天，A2組IL-6水平高于A1組，B2組IL-6水平高于B1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；A1組IL-6水平高于B1，A2組IL-6水平高于B2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。術(shù)后3天，各組IL-6均較術(shù)前降低，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天IL-6水平比較（±s，ng／L）

表3 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天IL-6水平比較（±s，ng／L）

注：與B1組術(shù)前比較，1）P＜0.01；與B2組術(shù)前比較，2）P＜0.01；與B1組術(shù)后3天比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01；與B2組術(shù)后3天比較，5）P＜0.01；與A1組術(shù)后3天比較，6）P＜0.01；與同組術(shù)前比較，7）P＜0.05，8）P＜0.01

2.4 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天NGAL水平比較

術(shù)前，4組患者NGAL 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3天，A2組NGAL 水平高于A1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B1、B2組之間NGAL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3天，4組患者NGAL 水平均較術(shù)前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天NGAL水平比較（±s，ng／L）

表4 4組患者PCI術(shù)前及術(shù)后3天NGAL水平比較（±s，ng／L）

注：與A1組術(shù)后3天比較，1）P＜0.05；與同組術(shù)前比較，2）P＜0.01

2.5 4組患者PCI術(shù)后CIN 發(fā)生情況

術(shù)后3天，A2組CIN 發(fā)生率高于A1組和B2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；其它組間CIN 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 4組患者CIN發(fā)生率的比較（n，%）

3 討論

隨著冠脈介入技術(shù)的不斷開展，CIN 已經(jīng)成為繼支架內(nèi)血栓和再狹窄之后的又一難題。本課題組前期研究［6］顯示，NSTE-ACS患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致CIN 發(fā)生的一個(gè)因素。他汀類藥物除了有調(diào)脂作用外，還可以通過(guò)減輕腎臟的氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)等途徑發(fā)揮腎保護(hù)作用［10，11］。國(guó)外一項(xiàng)多中心注冊(cè)研究［12］對(duì)29409例行PCI的冠心病患者的分析顯示，術(shù)前給予他汀治療患者發(fā)生CIN 的概率較低，并且術(shù)后需要透析的患者較少；多元分析顯示，應(yīng)用他汀與CIN 降低相關(guān)（OR：0.87；95%CI：0.77～0.99，P=0.03）。他汀類藥物對(duì)hs-CRP 等炎癥因子的抑制作用獨(dú)立于血脂的變化之外并與劑量相關(guān)［13］。

本文按照SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將接受PCI治療的NSTE-ACS患者分為不同的炎癥反應(yīng)群體，并給予不同劑量的阿托伐他汀治療。結(jié)果顯示阿托伐他汀可以有效地降低相關(guān)炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上降低CIN 的發(fā)生率。NGAL 是一種在中幼粒細(xì)胞和晚幼粒細(xì)胞分化階段合成的小分子分泌蛋白，是一種反映腎小管損傷的特異性標(biāo)志物［14］。本研究中，各組患者術(shù)前NGAL 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示NGAL的表達(dá)與患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)關(guān)系不大。術(shù)后3天，4組患者NGAL 水平較術(shù)前明顯升高，這與NGAL 作為腎臟的一種保護(hù)蛋白，當(dāng)腎臟受到造影劑的損害時(shí)分泌增加有關(guān)。強(qiáng)化他汀治療組（A1組和B1組）NGAL 升高水平低于常規(guī)他汀治療組（A2組和B2組），與CIN 的發(fā)生情況相一致，從另一角度說(shuō)明了強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)PCI圍手術(shù)期NSTE-ACS患者的腎臟具有保護(hù)作用。

綜上所述，本文為阿托代他汀抑制炎癥反應(yīng)的藥理作用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并且進(jìn)一步證實(shí)了強(qiáng)化阿托代他汀治療可降低NSTE-ACS患者PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)，減少CIN 的發(fā)生。

1 Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393～1399.

2 Amini M，Salarifar M，Amirbaigloo A，et al.N-acetylcysteine does not prevent contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease：a randomized clinical trial［J］.Trials，2009，10：45.

3 Mehran R，Brar S，Dangas G.Contrast-induced acute kidney injury Underappreciated or a new marker of cardiovascular mortality［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（20）：2210～2211.

4 Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous invention：development and initial validation［J］.J Am Coll Cordiol，2004，44（7）：1393～1399.

5 Rudnick MR，Gddforb S，Pathogenesis of contrast-induced nephropathy：experimental and clinical observations with an emphasis on the role of osmolality［J］.Rev Cardiovasc Med，2003，4（S5）：28～33.

6 梁海峰，楊明，韓凌，等.炎癥反應(yīng)對(duì)接受PCI治療的非ST段抬高ACS患者造影劑腎病的影響［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2013，23（1）：21～23.

7 Bonetti PO，Lerman LO，Napoli C，et al.Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant［J］.Eur Heart J，2003，24（3）：225～248.

8 2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35（4）：295～304.

9 Mc Cullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1419～1428.

10 Dangas G，Iakovou I，Nikolsky E，et al.Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables［J］.Am J Cardiol，2005，95（1）：13～19.

11 Zhang Wei，Liu Min，Wu Yichao，et al.Protective effects of atorvastatin on chronic allograft nephropathy in rats［J］.Journal of Surgical Research，2007，143（2）：428～436.

12 Khanal S，Attallan N，Smith DE，et al.Statintherapy reduces contrast-induced nephropathy an analysis of contemporary percutaneous interventions［J］.Am J Med，2005，118（8）：843～849.

13 Bonnet J，Mcpherson R，Tedgui A，et al.Comparative effects of 10mg versus 80mg atorvastatin on high sensitivity C reactive protein in patients with stable coronary artery disease：results of the CAP（ComParative Atorvastatin Pleiotro Pieeffeets）study［J］.ClinTher，2008，30（12）：2298～2313.

14 Trof RJ，Di Maggio F，Leemreis J，et al.Biomarkers of acute renal injury and renal failure［J］.Shock，2006，26（3）：245～253.