張冠中，焦順昌，楊紀(jì)華

1解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853；2沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤科，遼寧沈陽(yáng) 110016

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%，其中75%~85%在確診時(shí)已為晚期，5年生存率不足5%[1-2]。晚期非小細(xì)胞肺癌的首選治療方法為鉑類(platincum)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(鉑類聯(lián)合吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓)，一線化療能延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生存質(zhì)量，但有效率僅為30%~40%，中位生存期僅7~12月[3-4]。當(dāng)前對(duì)于晚期NSCLC的二線治療包括選擇單藥多西他塞、培美曲塞及厄羅替尼。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，2004年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療，2005年12月在中國(guó)上市[5]。本研究回顧性研究培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NSCLC患者的近遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

資料和方法

1 資料 2008年12月-2011年5月解放軍總醫(yī)院應(yīng)用培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者86例，均為經(jīng)病理和(或)細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，既往治療中未曾應(yīng)用過培美曲塞。所有患者預(yù)計(jì)生存期＞3月，ECOG評(píng)分0~2分，均有可測(cè)量及評(píng)價(jià)病灶。86例中男性64例，女性22例，年齡34~79歲，中位年齡54歲，其中腺癌51例，鱗癌(squam)26例，支氣管肺泡癌6例，大細(xì)胞癌2例，腺鱗混合癌1例。一線化療9例，二線化療48例，三線化療23例，四線化療6例。既往化療為吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱與順鉑或卡鉑等不同方案的聯(lián)合治療。培美曲塞單藥治療29例，聯(lián)合鉑類治療57例。非鱗癌患者60例(69.8%)；鱗癌患者26例(30.2%)?；颊哔Y料詳見表1。

表1 患者資料Tab.1 Parameters of patients included in this study(n=86)

2 治療方法 培美曲塞單藥：培美曲塞500 mg/m2d1，每21 d為1周期。29例(33.7%)接受單藥治療。培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)：培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2d1；或培美曲塞500 mg/m2+卡鉑AUC=5 d1，每21 d為1個(gè)周期。57例(66.3%)接受聯(lián)合治療。所有患者用藥前1周口服多維元素片(含葉酸400 μg/片)1片，1/d至少5 d直至最后一次應(yīng)用培美曲塞后21 d；第1周期化療開始前給予維生素B12 1 000 μg肌注1次，每3周期治療開始前重復(fù)；用藥前晚、當(dāng)天早晚和第2天早口服地塞米松3.75 mg，預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無(wú)明顯異常開始化療，化療2周期后評(píng)價(jià)療效，疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受停止治療。

3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 腫瘤基線檢查在治療開始前2周內(nèi)進(jìn)行，治療結(jié)束后采用相同的影像學(xué)檢查手段進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。近期療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR+PR占所有病例的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD占所有病例的百分比。遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival time，PFS)指治療開始至疾病未進(jìn)展的生存時(shí)間?？偵鏁r(shí)間(overall survival time，OS)指治療開始至任何原因引起的死亡時(shí)間。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。分析病人的ORR、DCR、PFS、OS和不良反應(yīng)，并比較培美曲塞單藥與聯(lián)合鉑類治療的療效和不良反應(yīng)以及非鱗癌及鱗癌患者療效的差異。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。近期療效及不良反應(yīng)分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；PFS及OS采用Kaplan-Meier方法分析，并經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 隨訪情況 86例從診斷到應(yīng)用培美曲塞治療的中位時(shí)間為8個(gè)月，均至少完成1周期化療，總化療周期數(shù)285個(gè)，中位化療周期數(shù)3(1~10)個(gè)。治療中因不良反應(yīng)5例(5.8%)進(jìn)行了劑量調(diào)整，14例(16.3%)化療時(shí)間被延遲。中位隨訪時(shí)間10.9(1~42)月。截止至2012年5月隨訪結(jié)束，3例失訪可進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)， 10例無(wú)進(jìn)展，31例仍存活。

2 療效 86例中CR 0例，PR 10例(11.6%)，SD 53例(61.6%)，PD 23例(26.7%)，ORR 11.6%，DCR 73.3%；PFS 7.3(5.8~8.7)月，OS 14.6(12.2~16.9)月，1年生存率45.1%(39.1%~51.1%)。培美曲塞單藥和聯(lián)合鉑類治療組及非鱗癌和鱗癌患者的療效分析見表2。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類的DCR優(yōu)于培美曲塞單藥(P＜0.05)，ORR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；兩組的PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見圖1、表2。非鱗癌與鱗癌的近期療效(ORR及DCR)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；兩組的PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表2、圖2。

3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為Ⅰ/Ⅱ度消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少(表3)。培美曲塞聯(lián)合鉑類治療組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥組(P＜0.05)。Ⅳ度腹瀉1例，Ⅳ度腎功改變1例，Ⅲ度惡心嘔吐1例，均發(fā)生在聯(lián)合鉑類組。Ⅲ度皮疹4例，單藥組及聯(lián)合鉑類組各2例。

表2 療效評(píng)價(jià)Tab.2 Assessment of curative effect

圖1 培美曲塞單藥與聯(lián)合鉑類治療后非小細(xì)胞肺癌患者的PFS及OSFig.1 PFS and OS of patients with non-small cell lung cancer after treatment with pemetrexed and in combination with platinum

圖2 非鱗與鱗狀細(xì)胞肺癌患者化療后PFS及OSFig.2 PFS and OS of patients with non-squamous and squamous cell lung cancer after Chemotherapy

表3 不良反應(yīng)Tab.3 Adverse reactions(n, %)

討 論

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，一線化療失敗的患者，如果其一般狀況良好，積極的二線治療較最佳支持治療更能讓患者獲益[6]。培美曲塞的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)－JMDB、JMEI表明：培美曲塞一線聯(lián)合順鉑療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑相當(dāng)；二線單藥與多西他賽療效相當(dāng)，并且培美曲塞的安全性和耐受性更好[7-9]。本研究ORR為11.6%，遠(yuǎn)低于一線治療JMDB試驗(yàn)的30.6%，略高于二線JMEI試驗(yàn)的9%，可能與本組數(shù)據(jù)大部分為二線以后治療有關(guān)。本研究的PFS和OS分別為7.3月和14.6月，較JMDB的4.8月和10.3月和JMEI的2.9月和9.0月顯著延長(zhǎng)，考慮存在培美曲塞在亞裔人群中有更好的遠(yuǎn)期療效的可能性，但本研究的樣本量較小，還須以大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。在不良反應(yīng)方面，主要為Ⅰ/Ⅱ度的消化道反應(yīng)和白細(xì)胞降低。Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要見于白細(xì)胞及血小板減少，發(fā)生率較低，分別為9.3%和8.2%，經(jīng)過對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。我們的研究顯示培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合鉑類在亞裔人群的非小細(xì)胞肺癌治療中療效確切，且耐受性及安全性良好。

本研究中培美曲塞聯(lián)合鉑類與培美曲塞單藥治療相比，DCR前者好于后者，但不良反應(yīng)顯著增高，并且PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本組病人中接近90%為二線以后治療，研究提示單藥可能是二線以后非小細(xì)胞肺癌治療的更好選擇，相對(duì)于聯(lián)合治療在生存期相似的情況下可有更小的不良反應(yīng)及更高的生活質(zhì)量。JMDB試驗(yàn)中，非鱗癌患者的OS顯著長(zhǎng)于鱗癌患者，因此培美曲塞聯(lián)合鉑類推薦用于非鱗狀細(xì)胞肺癌患者的治療。有研究顯示TS表達(dá)與培美曲塞敏感性呈負(fù)相關(guān)[10]。在我們的研究中，非鱗癌與鱗癌的近期及遠(yuǎn)期療效均未見明顯差異，這種差異可能與病人的種族不同相關(guān)，也不能排除樣本量相對(duì)較小因素，得出結(jié)論尚需進(jìn)一步的研究。

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