張 榮，康濤生，吳曉偉

廈門市解放軍174醫(yī)院，福建廈門 361003

心房顫動(atrial fibrillation，AF)簡稱房顫，是臨床上最常見的心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡的增長呈增加趨勢[1]。血栓栓塞是AF的主要并發(fā)癥之一，特別是在永久性房顫患者中高發(fā)，可引起多種栓塞性疾病如腦卒中等，嚴(yán)重危害患者的生命健康[2]。因此，抗凝是預(yù)防房顫患者血栓栓塞的有效方法，目前臨床上多使用華法林抗凝，然而華法林需頻繁抽血監(jiān)測抗凝指標(biāo)，影響因素較多，使用不當(dāng)易有出血等并發(fā)癥[3]。本研究采用隨機(jī)對照的方法，觀察厄貝沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用對老年房顫患者凝血、纖溶功能的影響。

資料和方法

1 病例選擇 選擇我院自2009年1月-2011年12月入院的老年永久性房顫患者87例，其中男47例，女40例，年齡(68.48±7.32)歲，房顫病程(2.43±0.78)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病史、體查及輔助檢查(心電圖、24 h動態(tài)心電圖、超聲心動圖等)確診為房顫，病程持續(xù)6月以上，按照歐洲心律學(xué)會(EHRA)房顫相關(guān)癥狀分級為Ⅲ和Ⅳ級[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)甲狀腺、肺及肝臟疾病；2)腎衰及病態(tài)竇房結(jié)綜合征；3)高血鉀、低血壓患者、心臟病瓣膜病變；4)入組前1月內(nèi)使用過ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)和(或)ARB(血管緊張素受體拮抗劑)類藥物；5)不能耐受阿托伐他汀和厄貝沙坦治療者。

2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗組(44例)和對照組(43例)，對照組采用常規(guī)的房顫藥物治療(可達(dá)龍，0.2 g，1/d；華法林鈉片，1.5 mg，1/d；心率快者加倍他樂克片，50 mg，2/d)。實(shí)驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦(安博維，杭州賽諾菲圣德堡民主制藥)75 mg，7 d后若無低血壓則加量至150 mg，若血壓降至90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)則劑量減半；阿托伐他汀(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司)20 mg/d。

所有病例均在干預(yù)前、治療2月后采集晨起空腹外周靜脈血3 ml，離心、分離血漿，置于-80 ℃冰箱保存。采用全自動血凝儀檢測血漿凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。測定組織型纖溶酶原激活物(t-PA)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA試劑盒，測定纖溶酶原激活物抑制物(PAI)采用上海逸峰生物科技有限公司的ELISA試劑盒，測定D-二聚體(D2Dimer，DD)采用上海研域化學(xué)試劑有限公司的ELISA檢測試劑盒。以上測定方法均嚴(yán)格按操作說明進(jìn)行操作。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計采用SPSS13.0軟件分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)用-x±s表示，組間比較采用兩樣本t檢驗，同組治療前后采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般情況 兩組受試者在性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組房顫分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2 兩組凝血、纖溶、抗凝相關(guān)指標(biāo)比較 治療兩個月后，檢測兩組的凝血、纖溶、抗凝相關(guān)指標(biāo)，比較兩組TT、PT和APTT，以及血漿中的tPA 、PAI、TAT、PAP、DD水平(表2)。治療前，實(shí)驗組和對照組的凝血功能，凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組的TT、PT、APTT時間均延長，t-PA水平升高，PAI、DD水平降低，與各自治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；比較治療后兩組的各相關(guān)指標(biāo)，實(shí)驗組較之對照組，可延長TT、PT、APTT時間，升高t-PA水平，降低DD水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。但實(shí)驗組與對照組在降低PAI水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 兩組治療后心率比較 治療兩個月，兩組治療前后的靜息心室率及運(yùn)動心室率，實(shí)驗組與對照組均能降低患者的靜息及運(yùn)動時心室率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。但兩組間治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后凝血、纖溶情況比較

表3 治療前后心室率(次/分)

討 論

有關(guān)研究顯示，我國房顫患病率為0.61%，并且出現(xiàn)隨年齡增長顯著增高的趨勢。其中有2/3患者為持續(xù)或永久性房顫。栓塞是房顫的并發(fā)癥，房顫時通過有效控制心室率可明顯改善患者的心功能及癥狀，但并不能避免栓塞，尤其是腦栓塞，其發(fā)病率高達(dá)14.70%，是非房顫人群腦卒中發(fā)病率(2.36%)的6倍[5]。因此預(yù)防栓塞是房顫治療的重要目標(biāo)。臨床試驗已證明抗凝治療可有效降低栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，當(dāng)前公認(rèn)的抗凝治療藥物有阿司匹林和華法林，尤其是后者，已普遍用于臨床，證實(shí)預(yù)防效果良好。但是在我國現(xiàn)有的1 000萬老年房顫患者中，堅持抗凝治療者卻寥寥無幾，原因多為華法林抗凝治療有增加出血并發(fā)癥的危險，以及需要長期監(jiān)測INR和隨訪，部分患者無條件監(jiān)測。

血栓形成是多因素、多系統(tǒng)參與形成的結(jié)果，涉及到凝血因子、纖溶系統(tǒng)、血管內(nèi)皮功能等的變化。研究表明，AF導(dǎo)致的凝血纖溶功能失調(diào)是血栓形成的重要原因之一，有明顯高凝低纖溶活性的AF患者其血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓。因此，有效調(diào)整和改善AF患者的凝血纖溶系統(tǒng)功能，可能是預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥的有效措施。

t-PA是絲氨酸蛋白酶，可激活血栓中的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶而降解纖維蛋白原，起到特異的溶栓作用，與PAI-1都是調(diào)節(jié)纖溶的重要物質(zhì)。PAI-1是t-PA的主要抑制因子，主要作用是滅活t-PA，從而抑制纖維蛋白溶解。AF患者血漿t-PA降低及PAI-1增高，呈高凝、低纖溶狀態(tài)，易導(dǎo)致血栓形成。D-D來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。血漿中D-D含量增高，表示繼發(fā)性纖溶酶活性增強(qiáng)，可見于血液高凝狀態(tài)、DIC、心肌、腦梗等，AF患者若發(fā)現(xiàn)D-D升高應(yīng)警惕發(fā)生心血管事件。

有報告顯示，他汀類藥物在特發(fā)性持續(xù)性房顫患者中有維持竇性心律的作用[6]，阿托伐他汀不但有降脂作用，還可改善凝血系統(tǒng)，降低凝血反應(yīng)[7]。李廣平[8]在綜述中提到，ARB類藥物可以通過降低血壓、減輕左室肥大、減輕心力衰竭等預(yù)防房顫的發(fā)生，房顫是ARB的適應(yīng)證之一。高亢[9]的研究認(rèn)為厄貝沙坦對AF患者可維持竇性心律，調(diào)整凝血系統(tǒng)，減少血栓發(fā)生機(jī)會。本研究選擇老年永久性房顫患者為研究對象，采用厄貝沙坦和阿托伐他汀聯(lián)合治療，觀察可能誘發(fā)房顫患者血栓形成的相關(guān)指標(biāo)，旨在探討如何降低栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。

本研究持續(xù)時間較短，未觀察到患者血栓事件的發(fā)生，另外還可能與病例數(shù)偏少等有關(guān)，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大研究。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，對于老年永久性房顫患者，厄貝沙坦和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用可有效控制房顫的心室率，改善癥狀。在相同條件下，厄貝沙坦和阿托伐他汀較常規(guī)治療可顯著改善凝血纖溶系統(tǒng)功能，這可為預(yù)防血栓形成、減少房顫患者栓塞并發(fā)癥的發(fā)生提供新的思路。

1 Asghar O， Alam U， Hayat SA， et al. Obesity， Diabetes and Atrial Fibrillation ； Epidemiology， Mechanisms and Interventions［J］.Curr Cardiol Rev， 2012. ［Epub ahead of print］

2 Strobeck JE. Stroke prevention in atrial fibrillation： managing the risks in light of new oral anticoagulants［J］. Cardiovasc Drugs Ther，2012， 26（4）： 331-338.

3 何勤. 新型口服抗凝藥物研究進(jìn)展［J］. 中華老年心腦血管病雜志，2012， 14（6）：658-659.

4 張超，劉旭．解讀歐洲心臟病協(xié)會首次獨(dú)立提出的心房顫動指南［J］.國際心血管病雜志，2010，37（6）：383-384．

5 周自強(qiáng)，胡大一，陳捷，等．中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2004（7）：15-18．

6 Fauchier L， Pierre B， de Labriolle A， et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（8）： 828-835.

7 李潔琪．調(diào)脂藥對脂肪組織（細(xì)胞）凝血和纖溶因子的影響及機(jī)制［D］.湖南：中南大學(xué)，2004．

8 李廣平．重視非抗心律失常藥物的抗心律失常作用［J］.天津醫(yī)藥，2011，39（4）：381-384．

9 高亢．厄貝沙坦對非瓣膜性心房纖顫的復(fù)發(fā)率和左房重構(gòu)及凝血功能的影響［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2006（11）：873-874.