周小宇

(蘭州大學第二醫(yī)院 甘肅蘭州 730000)

組蛋白是真核生物核染色體的重要組成部分。組蛋白的翻譯后修飾構(gòu)成了組蛋白密碼,組蛋白密碼大大擴展了信息編碼的基因。在正常生理狀態(tài)下,這兩類酶對組蛋白乙酰化作用的調(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下,HDAC的活性明顯增強,使得原有的基因表達平衡狀態(tài)被打破,導致一些影響細胞增殖和調(diào)控細胞周期的分子表達失衡,進而導致細胞惡變。研究表明,組蛋白去乙?；敢种苿┰隗w外和體內(nèi)實驗中均能引起乙?；诵◇w組蛋白的堆積,提高p21基因的表達水平,抑制腫瘤細胞的增殖,誘導細胞分化或凋亡。組蛋白去乙?；改壳耙殉蔀榭鼓[瘤作用的重要靶點。

開創(chuàng)性實驗(seminal experiment)研究表明具有短鏈脂肪酸丁酸鈉的細胞治療可造成組蛋白八聚體的高乙?；饔?這種組蛋白修飾從組蛋白增加了DNA的空間分離和提高了到DNA的轉(zhuǎn)錄因子復合物的結(jié)合。隨后第一個哺乳動物的HDACs(組蛋白去乙?；?在它們結(jié)合的基礎(chǔ)上被克隆去了解組蛋白去乙?；饔玫男》肿右种苿?。這些基因與酵母轉(zhuǎn)錄抑制子同源,正好加強了組蛋白去乙?；饔靡种苹虮磉_的證據(jù)。

1 HDAC的分類

進一步的研究發(fā)現(xiàn)了至少18種人類HDACs。根據(jù)它們與酵母蛋白的同源性分為類組,其中I 、II和 IV類在它們的活性位點上都含有Zn并能被所有的HDAC抑制劑抑制;而III類其活性位點不含有Zn,不能被目前的任一種HDAC抑制劑抑制[2]。I類HDACs家族由1、2、3和8組成。II類家族成員包括4、5、6、7、9和10,這些都與酵母中的Hos3相關(guān),最初位于胞漿,但能夠轉(zhuǎn)移到胞核。HDAC11屬于IV類,在胞漿和胞核中都存在[6]。III類HDACs由剩余七個組成,這些與酵母中的Sirts相似[1]。

2 HDAC在凋亡中的作用

HDACs在調(diào)節(jié)前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。HDAC抑制作用通過誘導前凋亡基因Bmf和Bim上調(diào)內(nèi)凋亡途徑。由HDAC抑制劑誘導的凋亡能夠被抗凋亡基因Bcl-2的過度表達所阻斷。HDAC抑制作用通過增加死受體蛋白(death receptor protein,包括Fas、TNF-α、和TRAIL受體)的表達也誘導外凋亡途徑[2]。

3 HDAC在癌癥發(fā)病中的機制作用

HDAC抑制作用也能通過阻斷腫瘤血管形成和抑制細胞內(nèi)應激反應途徑影響腫瘤細胞的存活。HDAC抑制劑增加了前血管生成轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α的乙酰化,同時提高了其降解。而且HDAC抑制劑減少了血管內(nèi)皮生長因子受體的表達。通過誘導高乙?；腍SP90,HDAC抑制劑破壞正常情況下保護細胞蛋白和腫瘤相關(guān)蛋白不被降解的蛋白伴侶的功能。受累的致癌蛋白包括了BCRABL,上皮生長因子受體,人類上皮生長因子受體2/neu,FLT3,Akt和c－Raf。HDAC對HSP90功能的抑制作用的重要性激起了HDAC和HSP抑制劑聯(lián)合臨床試驗的興趣。

HDAC抑制劑romidepsin(FK228,縮酚酸肽)已證實能有效對抗滑膜肉瘤,這是由于HDAC抑制劑導致包括p53、NF-kB和HSP90等幾個蛋白的乙?；饔?這些蛋白在細胞生長、存活和蛋白質(zhì)折疊中都發(fā)揮作用。并且HSP90抑制劑17-AAG同樣能夠抑制滑膜肉瘤,將這兩者結(jié)合起來作用于滑膜肉瘤具有協(xié)同作用,在臨床前實驗已取得成功[3]。HDAC抑制劑vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid)已批準用于皮下T淋巴細胞瘤的治療。其他的HDAC抑制劑也進入臨床實驗階段針對于實體腫瘤和血液惡性腫瘤[4]。

4 小結(jié)與展望

組蛋白去乙?；敢种苿┮驯蛔C明對細胞的生長停滯和分化,和(或)在體外和體內(nèi)誘導凋亡細胞轉(zhuǎn)化的有效。在惡性腫瘤治療中有良好的耐受性和有效性。實驗結(jié)果表明,在缺氧、炎癥或負荷壓力下,低劑量的HDACi有神經(jīng)和腎臟的保護作用。因此,低劑量的HDACi的器官保護作用已被越來越多的用于治療慢性病。

通過對組蛋白和非組蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)的修飾作用,多途徑的抑制炎癥因子和促纖維化因子從而抑制炎癥和纖維化。HDACi治療耐受性好,不良反應少,值得進一步研究。

[1]Jia H.T.:Novel histone deacetylase inhibitors in clinical trials as anti-cancer agents[J].Journal of Hematology & Oncology,2010,3(5):1-13.

[2]Andrew A.L.:Histone Deacetylase Inhibitors in Cancer Therapy[J].Journal of Clinical Oncology,2009,32(27):5459-5468.

[3]Anne N:Synergism of Heat Shock Protein 90 and Histone Deacetylase Inhibitors in Synovial.Sarcoma,2009,10(11):1-10.

[4]Julia M:Histone deacetylase (HDAC) inhibitors in recent clinical trials for cancer therapy.Clin Epigenet,2010,10(1):117-136.

[5]H.M.P.:Clinical Studies of Histone Deacetylase Inhibitors.Clin Cancer Res,2009,15(12):3958-3969.