李 苒，高 杉，李 琳，張 敏，王 怡，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主要癥狀的情感障礙疾病，是精神疾病中最常見的一種。其發(fā)病機制復雜，與遺傳、環(huán)境、社會等各種因素有關，隨著社會的不斷發(fā)展，人們日常生活工作所面對的壓力競爭日益加劇，抑郁癥的發(fā)生有逐漸增加的趨勢，因而對抑郁癥機制的研究也愈發(fā)重要。為此本文對抑郁癥發(fā)病機制涉及的單胺類、受體、神經內分泌、細胞分子等多方面的新進展進行了綜述。

1 單胺類假說

在20世紀對抑郁癥的研究中，“單胺類假說”這一重大貢獻被提出，并據此建立了目前對抑郁癥治療的根基。此假說提出抑郁癥是由于患者腦內中樞和外周5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）等單胺類神經遞質下降或缺乏所致。所以，目前治療抑郁癥的大部分藥物都以5-HT或NE為靶點，通過增加突觸間隙單胺類神經遞質的利用率來發(fā)揮作用。現有藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）等主要是通過改善情緒、心境來有效的緩解患者的癥狀[1]。目前存在的主要問題是現有的抗抑郁藥物并非對所有患者均有效；抗膽堿作用又對心血管有一定的不良反應；患者需長期服藥但此類藥物的長期使用依從性又較差[2]。此外部分抑郁癥患者伴有自殺傾向，而這類藥物在治療3～5周后才可發(fā)揮作用，因而該潛伏期的存在對這些患者而言具有一定的潛在風險。因此，研發(fā)快速起效的新型抗抑郁藥物刻不容緩。

2 受體假說

為了解決單用單胺假說很難解釋抗抑郁藥用藥起效緩慢而對神經遞質發(fā)揮作用快的這一矛盾，受體假說被提出，即腦中NE/5-HT受體敏感性增高引發(fā)抑郁癥，其中以5-HT受體功能改變?yōu)橹?。有資料顯示一部分抗抑郁藥物有下調腎上腺素受體和5-HT受體敏感性的作用[3]，并且隨著抗抑郁藥物的給予和癥狀的改善，5-HT或NE含量逐漸提高。神經遞質發(fā)揮作用主要與受體有關，其中在抑郁癥的發(fā)病和治療中均有重要作用的為NE受體和5-HT受體。抑郁癥的發(fā)生與5-HT1A受體和5-HT2A受體功能不平衡有關，5-HT受體拮抗劑可增強5-HT攝取抑制劑在抗抑郁方面的作用[4]。因此，神經遞質或受體失調，均可能導致抑郁癥的發(fā)生。

隨著神經生物化學理論的發(fā)展現，研究者發(fā)現抑郁癥的病理生理過程中有更多受體的參與，且可作為開發(fā)新型抗抑郁藥的作用靶點，下面主要介紹谷氨酸受體、促腎上腺皮質激素釋放激素受體、神經激肽受體和糖皮質激素受體。

2.1 谷氨酸受體 在所有類型的神經元上幾乎都有谷氨酸受體的存在，其主要類型分為離子型、代謝型和自身受體3種，其中離子型和代謝型均為突觸后受體，而自身受體為突觸前受體。像N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體以及海人藻酸受體家族等這樣的離子型受體傳導信號都是利用陽離子通過離子通道傳導。而代謝型受體是通過細胞內第二信使系統(tǒng)發(fā)揮作用的，這種受體包括分為3組的G蛋白偶聯的受體家族，而其中NMDA受體、AMPA受體以及代謝型受體1組（mGluR1和mGluR5）在近年來抑郁癥的發(fā)病機制的研究中最受關注[5]。

2.1.1 NMDA受體 抑郁癥的產生和治療與一些存在于NMDA受體復合體上用以傳導信號的特殊結合位點相關。而腦內谷氨酸含量升高，NMDA受體適應性下調可能導致抑郁癥患者腦內海馬組織的NMDA受體的mRNA表達下調。還有些抗抑郁藥通過改變結合位點的性質，影響離子通道開放選擇性的增加了NMDA受體拮抗劑所誘發(fā)的自發(fā)性運動亢進來起到抗抑郁的作用。NMDA受體復合體可因為反復的抗抑郁藥給藥和電休克發(fā)生適應性改變，而這些改變可能會導致NMDA受體的功能降低[6]。

2.1.2 AMPA受體 AMPA受體共有4個亞型（GluAl～GluA4），可與G蛋白、有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）等多種信號轉導元件偶聯。AMPA受體在激活后通過刺激MAPK通路可以發(fā)揮抗抑郁的作用，有研究顯示AMPA受體因為受體增強劑LY392098發(fā)揮的作用可能使腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）等神經營養(yǎng)物質增加，從而使神經發(fā)生適應性改變來改善抑郁癥狀，所以其增強劑可對嚙齒類抑郁動物模型發(fā)揮抗抑郁作用。因此AMPA受體的正性變構調節(jié)劑可作為抗抑郁藥的一種新類型[7]。

2.1.3 代謝型谷氨酸受體 代謝型受體與促離子型谷氨酸受體相比效果較慢但也較穩(wěn)定。mGluR敏感性的適應性在服用抗抑郁藥后降低。長期的抗抑郁藥使受體敏感性適應性降低的途徑為：其可以通過mGluR1使腺苷酸環(huán)化酶的刺激降低，與此同時也可以使腦內海馬組織CA1區(qū)磷酸肌醇的產物減少，從而減少作為第二信使的二酯酰甘油和三磷酸肌醇的生成，使磷酸肌醇信號轉導系統(tǒng)發(fā)生變化[7]來發(fā)揮作用。研究發(fā)現，長期服用丙咪嗪可使在海馬切片上的mGlu2/3受體功能增強和表達增加。另外，小劑量的選擇性mGlu2/3受體拮抗劑LY379268與丙咪嗪聯合使用可以將經典抗抑郁藥的起效時間縮短[8]，因為這種給藥方式使β受體下調的時間比單用丙咪嗪更短。

2.2 神經激肽受體 神經激肽包括神經激肽P、神經激肽A以及神經激肽B，而NK1、NK2和NK3受體是它們相應的受體。這三種受體都可與G蛋白偶聯，其中的NK1受體拮抗劑因其可顯著改善抑郁癥狀而較受關注，而阻斷NK1受體能增加大鼠腦內海馬組織5-HT的傳遞[9]，據推測這是其改善抑郁癥癥狀的原因。NK1受體拮抗劑在動物實驗中抗抑郁作用顯著，又有良好的安全性耐受性，且發(fā)生不良反應少，所以可作為研發(fā)抗抑郁藥的新方向。此外，NK2受體拮抗劑SR248968和NK3受體拮抗劑SR2142801都具有抗抑郁的效果[10]，表現為兩者在小鼠強迫游泳實驗中均可減少不動時間。

2.3 促腎上腺皮質激素釋放激素受體 下丘腦神經肽促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的分泌增加可影響抑郁癥中應激激素的變化，CRH1受體在腦中腦干、皮質、杏仁核等許多區(qū)域有分布，這就為CRH調節(jié)機體對應激的自主神經和情緒行為反應提供了條件，CRH1受體所受的刺激在CRH分泌增多時增強，因而導致焦慮和抑郁的發(fā)生，抑制CRH1受體則可解決這一問題，因而CRH1可看作是治療抑郁癥的潛在靶點[11]。此外，類似抑郁的行為存在于CRH2基因缺乏的小鼠，且用這種小鼠進行實驗更加可靠，例如Antalarmin能使這種小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間減少[12]。

2.4 糖皮質激素受體 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在經過長時間的應激后會功能亢進而導致抑郁。腦內海馬組織內含有大量的糖皮質激素受體（GR），因而海馬組織通過GR可以抑制應激過程中亢進的HPA軸，使其恢復到原始水平。目前一些實驗可以證明動物在抑郁癥造模后腦內的GR基因水平與對照組相比有顯著的降低[13]。另外，應用干擾素α也會導致抑郁癥，其機制與體內GR基因水平下降相關。GR和5-HTR1A的mRNA的表達會因干擾素的使用而減弱，且TCAs和氟西汀可拮抗這種作用，且這一現象已被Cai等[14]所做的實驗證明。

3 神經內分泌假說

20世紀70年代以來人們發(fā)現HPA軸也參與了抑郁癥的病理機制，研究顯示其在抑郁癥的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，具有調節(jié)應激反應的關鍵作用，而且部分抑郁癥癥狀和體征的出現也以其為共同通路。抑郁癥患者常出現HPA軸亢進，致使皮質醇過度分泌，其分泌晝夜節(jié)律也有改變，進而損傷患者腦內的海馬神經元，導致認知能力下降[15]。抑郁癥患者HPA軸功能的亢進，主要表現為促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌增強以及促甲狀腺釋放激素（TRH）興奮試驗遲鈍等[16]，且現已發(fā)現HPA軸的損害在難治性抑郁癥患者中更嚴重。另外慢性應激大鼠血漿中也常出現以皮質酮顯著升高為標志的HPA軸活化現象[17]。HPA軸活化發(fā)揮作用的步驟是下丘腦先通過垂體門脈系統(tǒng)把下丘腦調節(jié)肽運送到垂體來調節(jié)腺垂體的分泌，然后在調節(jié)肽的作用下腺垂體釋放ACTH，最后作用于腎上腺皮質通過釋放腎上腺皮質激素到全身[18]。

4 神經元損傷假說

抑郁癥的發(fā)病與海馬神經細胞的凋亡、海馬體積縮小以及部分神經元丟失有關?，F已發(fā)現許多急性或慢性的應激刺激都可使海馬組織中BDNF的表達減少[19]。研究表明抑郁癥患者腦BDNF血清水平與正常人群相比明顯下降，但在抗抑郁藥的治療下可顯著增加。Lee等[20]經過研究發(fā)現，在血清BDNF水平的比較當中，重性抑郁障礙（MDD）患者比正常對照組有明顯降低。抑郁癥患者的血清BDNF水平比正常對照組偏低的情況在經過抗抑郁藥治療后可以得到改善，這一情況則在Huang等[21]的實驗中得以證明。另外，在經過對兩千余例抑郁癥患者和相應對照人群的BDNF基因型統(tǒng)計后，可以得出BDNF基因與抑郁癥發(fā)病相關的結論[22]。研究發(fā)現BDNF可通過絲裂原活化蛋白激酶等通路調節(jié)腦細胞的生長、分化、存活和抗凋亡作用，而抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁的作用則可通過調節(jié)腦中BDNF基因表達和增加海馬區(qū)胞外游離BDNF濃度來實現。例如將BDNF注入海馬齒狀回可以使抑郁癥動物模型在強迫游泳等實驗上表現出抗抑郁的活性[23]。

5 細胞分子機制假說

目前，cAMP-PKA-CREB-BDNF通路、NO-cGMPPKG通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等通路是抗抑郁藥物作用機制相關細胞信號轉導的主要通路。雖然上述信號轉導通路都與抑郁癥有一定的聯系，但大多只有在理論上的探索，而缺少確切的證據來證明它們的藥理學機制，現在國內外學者研究較多的抗抑郁作用通路主要是cAMP-PKACREB-BDNF通路與NO-cGMP-PKG通路[24-25]。

5.1 cAMP-PKA-CREB-BDNF通路 cAMP通路是研究得最早、最為透徹的抗抑郁藥信號轉導通路，其功能減退可引發(fā)抑郁，而亢進則能引起躁狂。多數抗抑郁藥可以通過引起腦內5-HT和NE濃度增加及5-HT和NE與G蛋白偶聯受體結合來激活cAMP通路。cAMP-PKA-CREB-BDNF通路是通過腺苷酸環(huán)化酶激活催化三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶 A（PKA），使得 cAMP反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化水平增加從而調節(jié)BDNF等基因的表達來發(fā)揮抗抑郁的作用。比如羅列普拉（Rolipram）就是根據cAMP-PKA-CREBBDNF通路研發(fā)出來的，其通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4）的活性，提高cAMP的濃度，增加PKA的活性，上調CREB的磷酸化水平進而調控下游一系列蛋白的表達，起到抗抑郁作用[26]。現有研究表明額葉皮層腺苷酸環(huán)化酶活性、G蛋白亞基水平以及CREB的表達在重癥抑郁癥患者中均有所下降；而前額葉皮層cAMP和PKA的活性在抑郁癥患者中有所降低，海馬和前額葉皮層Rap-1、Epac的表達與正常人相比也有下降[27]，其中神經保護的重要分子是Rap-1，其可由cAMP通過Epac激活，而PKA也會對Rap-1的表達產生影響。此外分布于腦細胞膜脂質筏區(qū)的Gsα亞基在自殺死亡的抑郁癥患者中有所增加，使其激活腺苷酸環(huán)化酶的能力降低[28]。這些研究結果均顯示了抑郁癥中cAMP通路功能的下調。

5.2 NO-cGMP-PKG通路 NO-cGMP-PKG通路是通過抑制鳥苷酸環(huán)化酶的活性、降低一氧化氮（NO）的濃度或抑制磷酸二酯酶活性來降低異常升高的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，進而起到減輕抑郁的目的，例如小檗堿等一氧化氮合酶抑制劑就是通過NO-cGMP-PKG細胞信號轉導通路來發(fā)揮其抗抑郁的作用[29]。從王景霞[30]等的實驗亦可知芍藥苷發(fā)揮抗抑郁的作用與其可以下調NO/cGMP通路有關，其途徑可能是通過減少過量的NO來降低神經毒性，減少神經元的萎縮及壞死，最終實現抗抑郁作用。但是目前具體的作用環(huán)節(jié)和靶點還無法確定，需要以后的進一步研究。

抑郁模型也存在著NO水平低下這一點在da Silva GD等的研究[31]中得以證實，而韓焱晶[32]所做實驗的結果中，抑郁癥模型組的大鼠海馬CA3區(qū)一氧化氮合酶（nNOS）的表達明顯降低，但其表達水平在電針治療后得到提高，表明通過NO-cGMP-PKG通路能夠起到抗抑郁的作用。NO有著復雜的來源和特殊的雙重效應，使其發(fā)揮的各種作用也不盡相同，現有研究已證實nNOS在抑郁癥中有至關重要的作用，nNOS與抑郁癥之間的關系值得在以后的研究繼續(xù)關注，可以考慮從不同時段對3種來源的NOS及其可能的上游激活物進行一并觀測，再對NO進行含量測定，以便得出NO在抑郁發(fā)病中的具體作用。

5.3 MAPK通路 MAPK通路與BDNF和生長因子相關的抗抑郁作用有關。細胞生長、增殖和凋亡等生理過程中均有MAPK通路的參與，且其可以影響神經突觸可塑性?，F已經確定的5條MAPK通路分別為c-JunN端激酶（JNK）/應激活化蛋白激酶（SAPK）、調節(jié)激酶（ERK1/2）、ERK5、ERK3/4 和 p38，其中與抑郁癥關系最為緊密的是其中的調節(jié)激酶通路，其關鍵蛋白為MEK和ERK[33]。調節(jié)激酶通路信號級聯反應的過程大致是激活一種小分子G蛋白RAS來活化MAPK激酶激酶，然后再活化MAPK激酶、ERK1/2、核糖體S6激酶，從而通過使CREB磷酸化來調節(jié)基因轉錄起到生物學效應[34]。此外，MEK、ERK和CREB可以通過雙重特異性磷酸酯酶（DUSPs）去磷酸化失活。而且急、慢性電休克治療可以提高DUSP1、DUSP2和DUSP6在大鼠腦內前額葉皮層和海馬的表達，說明抗抑郁藥所引起的ERK、CREB活性增加可被DUSP消減[35]，因此阻斷DUSPs也是提高抗抑郁效應的一種途徑。

6 其他機制假說

目前抑郁癥的發(fā)病機制還存在很多其他假說，這些假說均能從一些方面闡述抑郁癥的發(fā)病機制，例如細胞因子、內分泌激素及興奮性氨基酸假說等。近年來研究認為免疫激活引起的細胞因子分泌增多可能與抑郁癥的發(fā)生有關[36]，因此提出了“細胞因子假說”。該假說認為抑郁癥是一種心理神經免疫紊亂性障礙。細胞因子是免疫細胞分泌的生物活性蛋白，其通過作用于大腦，對單胺遞質、HPA軸起作用，影響神經可塑性等方面引起抑郁癥的發(fā)生。此外，細胞因子缺失或其受體缺失會產生抗抑郁作用，且其在臨床治療上對難治性抑郁癥有重要意義，值得繼續(xù)研究[37]。

另有報道抑郁癥的發(fā)生與內分泌系統(tǒng)功能改變密切相關，甲狀腺激素、雌激素等一些內分泌激素在抑郁癥的發(fā)病中也可以發(fā)揮作用，例如在治療女性抑郁癥時采用解郁方會有顯著效果，服用解郁方后體內雌激素水平較前顯著提高，表明利用解郁方調節(jié)內分泌的作用可能利于治療女性抑郁癥[38]。

興奮性氨基酸γ-2氨基丁酸（GABA）為腦內主要的抑制性神經遞質，有研究發(fā)現抑郁癥患者存在GABA能功能不足，這一觀點可在抑郁的動物模型中得到驗證。此外還有學者測定了抑郁癥患者腦內GABA濃度，與正常人相比抑郁癥患者大腦枕葉皮質GABA濃度降低明顯，且經過5-HT再攝取抑制劑抗抑郁治療后，其濃度有所上升，因此可以認為腦內興奮性/抑制性神經遞質比率的改變確實對抑郁癥患者造成了一定影響[39]。此外，谷氨酸（Glu）也是興奮性氨基酸，且是哺乳動物腦內最重要的興奮性遞質，其能激活多種不同的受體來發(fā)揮不同的生理功能[40]，而神經細胞膜上的NMDA受體會被過量的Glu激活，從而使Ca2+通道開放，Ca2+大量內流，最終致使神經元變性、死亡[41]。

7 問題與展望

關于抑郁癥的發(fā)病普遍認為是遺傳、心理、社會環(huán)境等多因素共同作用的結果，可見抑郁癥的內分泌、免疫等功能的紊亂發(fā)病可能是精神心理因素作用于神經系統(tǒng)引起的，因而心理治療也極其重要。近年來雖然為揭示其可能的發(fā)病機制做了許多不同研究，但抑郁癥的病因機制非常復雜，僅從單一方面進行研究很難得到對所有現象的全面解釋，也不能系統(tǒng)的闡明其發(fā)病機制，但是隨著抑郁癥研究的逐漸深入，必將進一步的揭示其機制[42]。總之，抑郁癥發(fā)病機制的研究還處于探索之中，還需要筆者不斷的努力。今后的研究應從多層次綜合研究，例如細胞及分子基礎、神經生理和病理、心理和環(huán)境等因素，這些因素互相關聯影響，若要徹底了解抑郁癥的機制，必須全面考慮這些致病因素。

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