賈麗妍 薛惠英 沈文娟 賈 晶 吳效科

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150040;2 江蘇省淮安市婦幼保健院，淮安 223001)

多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌失調(diào)性疾病，影響了5%～10%的絕經(jīng)前婦女，以高雄激素血癥、排卵障礙、代謝障礙和卵巢多囊性改變?yōu)樘卣鳎?］?？肆_米芬 (CC)屬非類醇固藥，不僅含有少量的雌激素，又有抗雄激素的作用，可與內(nèi)源激素共同爭奪下丘腦和垂體，使雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔孟?，調(diào)整FSH、LH的比例，從而誘發(fā)排卵［2］。近年來，針刺在生殖內(nèi)分泌和不孕領(lǐng)域的應(yīng)用受到了全世界越來越多人的關(guān)注［3-5］。從中醫(yī)基本理論看，氣是維持人體生命活動(dòng)重要物質(zhì)，氣滯導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)被認(rèn)為是無排卵型不孕的原因。針刺經(jīng)絡(luò)穴位使氣機(jī)通暢，達(dá)到治療疾病目的。有研究證實(shí)，低頻電針可增加胰島素敏感性，降低血脂和血糖水平［6-7］;一項(xiàng)研究對(duì)19例無排卵PCOS婦女進(jìn)行低頻電針治療，13個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)有6個(gè)月經(jīng)周期誘導(dǎo)排卵成功［8］。

1 管理團(tuán)隊(duì)

1.1 研究助手 研究助手 (CRC)在完成高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)中所扮演的角色越來越受到國內(nèi)外臨床研究的重視，主要工作職責(zé)是在研究者的指導(dǎo)下，進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的事務(wù)性工作。研究助手應(yīng)由具備執(zhí)業(yè)資格證書和臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師、碩士或者專業(yè)護(hù)士擔(dān)任。

1.1.1 研究助手職責(zé) 配合數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員 (DSMB)會(huì)進(jìn)行方案實(shí)施前審查，確保受試者安全和數(shù)據(jù)的完整;協(xié)助研究者獲得所在單位倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)并遞呈相關(guān)文件;參加方案培訓(xùn)，學(xué)習(xí)方案標(biāo)準(zhǔn)操作手冊(cè);通過有效途徑進(jìn)行受試者招募;嚴(yán)格按方案的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選;安排符合條件的患者進(jìn)行基本指標(biāo)的篩查。

根據(jù)本試驗(yàn)的研究方案標(biāo)準(zhǔn)操作條例，安排受試者在月經(jīng)周期 (自發(fā)性或者藥物撤退性出血)的1～5天進(jìn)行基線訪問，進(jìn)行檢查和空腹 (需12小時(shí)以上)抽血，登陸網(wǎng)絡(luò)管理器進(jìn)行隨機(jī)分組，分發(fā)尿妊娠試紙、研究藥物和葉酸，記錄合房及月經(jīng)時(shí)間，每周2次針刺訪問，在第二次針刺前受試者到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院自費(fèi)測(cè)定一次血清孕酮和HCG值，并將化驗(yàn)單收錄管理;根據(jù)受試者情況與受試者共同完成CRF表填寫，包括基本信息、體格檢查、生活質(zhì)量評(píng)估 (5個(gè)調(diào)查問卷)，原始化驗(yàn)單粘貼及數(shù)據(jù)記錄，同房記錄粘貼，不良事件和嚴(yán)重不良事件隨訪記錄，試驗(yàn)中藥物使用時(shí)間，不良反應(yīng)，合并用藥等，一旦實(shí)驗(yàn)結(jié)束或妊娠應(yīng)立即安排受試者進(jìn)行治療結(jié)束訪問，完成相關(guān)檢查，并隨診妊娠結(jié)局和新生兒記錄。采用基于網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫-臨床試驗(yàn)電子病例記錄表 (eCRF系統(tǒng))進(jìn)行記錄并儲(chǔ)存病人的數(shù)據(jù)和結(jié)果。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室血樣采集標(biāo)準(zhǔn)、儲(chǔ)藏標(biāo)準(zhǔn)、運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理運(yùn)輸工作。

1.1.2 研究助手的作用 維護(hù)受試者權(quán)益 (ARIENE，M，DAVIS等將研究助手比喻成受試者權(quán)益的保護(hù)傘［9］):臨床試驗(yàn)是探求其有效性和安全性，研究助手站在患者的角度幫助其認(rèn)知疾病及試驗(yàn)利弊關(guān)系，發(fā)現(xiàn)受試者在實(shí)驗(yàn)過程中不良反應(yīng)并采取相應(yīng)的措施，減少患者心理恐懼感，從而增加良好的依從性。

確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，提高臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的可信度。由經(jīng)過培訓(xùn)的研究助手統(tǒng)一的對(duì)受試者的基本情況、患者日志以及診療記錄、研究流程等進(jìn)行填寫，并將CRF表中的原始數(shù)據(jù)與eCRF的電子病歷核對(duì)，準(zhǔn)備監(jiān)查查閱的資料，對(duì)研究進(jìn)程進(jìn)行匯報(bào)。

1.2 針灸師 針刺作為一種傳統(tǒng)療法，已有悠久的歷史。近些年針刺治療女性生殖系統(tǒng)疾病在西方也獲得合法地位，其學(xué)術(shù)成果也得到了國際學(xué)術(shù)界的公認(rèn)。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，患者對(duì)針刺的敏感性和適應(yīng)性取決于針刺因素，如針刺深淺、手法、電針刺激強(qiáng)度、穴位、針具直徑、心理因素和環(huán)境因素等10項(xiàng)內(nèi)容，因此專業(yè)針灸師的職責(zé)和作用在臨床實(shí)驗(yàn)中的作用顯著特別重要。

1.2.1 針灸師職責(zé) 針灸師需要具有碩士學(xué)歷并有針刺臨床經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)師擔(dān)任，掌握方案研究內(nèi)容、針刺治療設(shè)計(jì)理念、針刺作用原理，并對(duì)針刺治療中 (后)可能出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行處理。根據(jù)本試驗(yàn)研究操作規(guī)范要求，安排患者每周2次，每次間隔2～4天，總共32次針刺治療。針灸師使用解剖標(biāo)志結(jié)合折量法定位和取穴，按照研究方案制定的用針數(shù)量、針刺方法、治療頻率、治療時(shí)間進(jìn)行。通過針灸師的手部運(yùn)動(dòng)，如進(jìn)針深度、進(jìn)針?biāo)俣?、進(jìn)針角度、捻轉(zhuǎn)角度、提插幅度的設(shè)定;電針應(yīng)用，如設(shè)定電針的相關(guān)參數(shù)，包括波型、頻率、強(qiáng)度等來獲得統(tǒng)一的給予刺激量。每次針刺時(shí)，針灸師應(yīng)將針刺表格給患者自主填寫，并署名后統(tǒng)一保管。在針刺治療中及時(shí)詢問受試者的針刺感覺、手法調(diào)整刺激強(qiáng)度等。

1.2.2 針灸師的作用 針灸師作為臨床試驗(yàn)的重要一員，已經(jīng)通過研究理論和操作規(guī)范的學(xué)習(xí)以及專業(yè)針灸專家根據(jù)方案的設(shè)計(jì)對(duì)針灸師進(jìn)行的多次培訓(xùn)和實(shí)踐技能操作，增加了試驗(yàn)的安全性。從數(shù)據(jù)的客觀性角度分析，因配有專門的針灸師，對(duì)受試者采取的針刺手法和操作保持了一致性，對(duì)患者針刺中出現(xiàn)的問題進(jìn)行解決并統(tǒng)一記錄管理，保障了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。從受試者依從性角度分析，專門的針灸師可以讓受試者感受到猶如專人醫(yī)生一樣，了解自己的情況，對(duì)其自有情況以及在試驗(yàn)中出現(xiàn)的問題得到耐心講解和幫助，患者對(duì)醫(yī)生長久的信任。

1.3 監(jiān)察員 監(jiān)察員是質(zhì)量監(jiān)控課題組成員，監(jiān)控組是參加課題的研究方案設(shè)計(jì)優(yōu)化，數(shù)據(jù)的采集統(tǒng)計(jì)分析等有關(guān)臨床研究課題的所有質(zhì)量控制。加強(qiáng)多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和監(jiān)查，能進(jìn)一步提高臨床研究質(zhì)量。監(jiān)查工作是臨床試驗(yàn)規(guī)范可靠可信的重要環(huán)節(jié)［10］。

1.3.1 監(jiān)察員職責(zé) 本研究實(shí)行四級(jí)監(jiān)查制度，一級(jí)監(jiān)查是研究者進(jìn)行自我檢查記錄，二級(jí)監(jiān)查是機(jī)構(gòu)科技管理部門定期檢查，三級(jí)、四級(jí)監(jiān)查是總課題組，優(yōu)化質(zhì)控組選專家和監(jiān)察員進(jìn)行質(zhì)量檢查。走訪參加試驗(yàn)的單位，認(rèn)真聽取研究報(bào)告意見和建議，查看本單位的設(shè)備、針具、藥品和實(shí)驗(yàn)室檢查儀器使用和管理是否符合研究要求操作標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，查看監(jiān)管文件清單表，研究藥品針灸的接受情況、嚴(yán)重事件、方案偏離報(bào)告、當(dāng)?shù)匾患?jí)二級(jí)檢查的報(bào)告和相關(guān)文件”。

查閱CRF表，確認(rèn)患者真實(shí)性，查看研究記錄，逐一核對(duì)患者簽名知情同意書，并根據(jù)聯(lián)系電話直接訪問患者，詢問相關(guān)基本信息是否屬實(shí)，有無違反方案操作，查看原始化驗(yàn)單數(shù)據(jù)與CRF表中填寫是否一致，查看臨床指標(biāo)的記錄是否出現(xiàn)明顯涂改或出現(xiàn)不能說明原因的涂改。撰寫臨床試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)控報(bào)告，提交課題組質(zhì)量監(jiān)查委員會(huì)，并以書面形式向被監(jiān)查方提出監(jiān)查結(jié)果和意見。

1.3.2 監(jiān)察員的作用 監(jiān)察員對(duì)數(shù)據(jù)采集管理的每一步都進(jìn)行有效的質(zhì)量控制，獲知研究進(jìn)展及存在問題，及時(shí)調(diào)整解決，在保障試驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，力爭研究進(jìn)展速度，鼓勵(lì)研究者積極的高質(zhì)量的完成臨床試驗(yàn)，使監(jiān)察員的領(lǐng)導(dǎo)協(xié)調(diào)監(jiān)督，質(zhì)量保障支持特點(diǎn)發(fā)揮淋漓盡致。

3 討論

隨著國內(nèi)外合作的臨床研究的日益增多，數(shù)據(jù)質(zhì)量管理要求的提高，以及臨床研究過程的復(fù)雜化，為完成高質(zhì)量的臨床研究，過硬的管理團(tuán)隊(duì)在其中所扮演的角色越來越受到國內(nèi)外臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)及藥物申辦者的廣泛關(guān)注。在優(yōu)秀的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)下，在認(rèn)真負(fù)責(zé)分工明確的管理團(tuán)隊(duì)共同努力下，完成高質(zhì)量的臨床研究和高分子論文產(chǎn)出是指日可待的。

［1］Norman RJ，Dewailly D，Legro RS，et al，Rolycystic ovary syndrome.Lancet，2007，370:685-97.

［2］楊越紅，洪建云，魏達(dá)友，等.針刺治療多囊卵巢綜合癥所致不孕的臨床觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，23(4):377.

［3］Coulson C，jenkin J.Complementary and altermativemedicine utilisation in NHS，and private clinic settings:a United Kingdom survey of400 infertility patients［J］.JExp Clin Assist Reprod，2005，2:5.

［4］Smith JF，Eisenberg ML ，Millstein SG ，et al.The use of complementary and alternative fertility treatment in couples seeking fertility care:date from a prospective cohort in the United States［J］.Fertil Steril，2010，93:2169.

［5］Stankiewicz M，Smith C，Alvino H，et al.The use of complementary medicine and therapies by patients attending a reproductivemedicine unit in South Australia:a prospective survey［J］.Aust N Z JObstet Gynaecol，2007，47:145-149.

［6］Andersson S，lundeberg T.Acupuncture-from empiricism to science:functional background to acupuncture effects in pain and disease［J］.Med Hypotheses，1995，45(3):271-281.

［7］kim SK，Lee G ，Shin M，et al.The association of serum leptin with the reduction of food intake and body weight during electroacupuncture in rate［J］.Pharmacol Biochem Behav ，2006，12(2):97-100.

［8］Chen BY ，Yu J .Relationship between blood radioimmuno-reactive beta-endorphin and hand skin temperature during the electro-acupuncture induction ofovulation［J］.Acupunct Electrother Res，1991，16(1):1-5.

［9］Davis AM，Hull SC，Grady C，et al.The insuble hand in clinical research:the study coordinator's critical role in human subjects protection［J］.JLaw Ethics，2002，30:411.

［10］White P ，Lewith G ，Hopwood V ，et al.The placebo needle，is it a valid and convincing placebo for use in acupuncture trials?A randomized，single-blind，cross-over pilot trial［J］.Pain，2003，106(3):401-409.